按下葫芦浮起瓢：乙肝、丙肝共感染

乙肝丙肝

美中药源

2020/08/04

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最近NIH的科学家在JCI发表一项有关乙肝、丙肝共感染的研究。乙肝、丙肝共感染并不是十分罕见，已有临床发现使用高效丙肝药物治愈丙肝后会引起乙肝的再激活、后果非常严重。作者用一系列体内、体外动物实验重复了这个临床观察，即丙肝病毒会抑制乙肝病毒的繁殖、而用Sovaldi清除丙肝病毒后乙肝会成为山中新霸王。这里面的分子机制是干扰素，临床上HCV治愈患者血液干扰素应答基因（ISG）水平可以作为乙肝再激活的预测性生物标记。乙肝病毒和新冠类似是所谓的隐形病毒，即不会引起感染细胞免疫系统的注意、不会诱导一型和三型干扰素的分泌。而丙肝病毒则可以诱发干扰素分泌，所以丙肝这个猪队友会引起宿主分泌干扰素而抑制乙肝病毒的增殖。

药源解析

乙肝、丙肝传播途径类似，所以共感染发生率不低。根据地理位置有1-15%的人口同时感染这两种病毒，大大增加肝硬化和肝癌风险。虽然这两个病毒都主要感染肝细胞，但二者身体素质、生活习性完全不同。乙肝是最小的病毒之一，有点弱不禁风、多数急性感染会自动清除。即使变成慢性乙肝也需要多年的持续感染才会引起宿主疾病。但乙肝作为DNA病毒可以编入宿主基因组、而且可以形成非常难清除的环状cccDNA，这是它赖以生存的法宝。丙肝是个RNA病毒、只在细胞液中繁殖，现在已有抗病毒药物可在8-12周内彻底治愈丙肝感染。

干扰素对乙肝、丙肝治疗都有效，当然现在因为Sovaldi等神药的出现丙肝治疗已经不需要干扰素，但是乙肝治疗还高度依赖干扰素。干扰素不仅可以直接抑制乙肝繁殖、组织T、B细胞围攻乙肝感染细胞，而且可以诱导某些DNA修饰蛋白如A3A的表达而诱导cccDNA降解，这是根治乙肝的唯一办法，所以从乙肝的角度看为了维持生存应该尽一切可能避免干扰素分泌被激活。乙肝病毒看见丙肝进入自己寄宿的细胞估计和在银行行窃的瘦弱小偷突然看到一个醉汉来抢银行一样、心中暗想我命休矣。因为大喊大叫的丙肝病毒会招来警察干扰素，虽然不一定肯定会被抓但生存环境一下恶化很多。

丙肝的药物治疗是药物研究史上最成功的案例之一，极少有药物有95%以上的应答率、但现在的丙肝疗法在所有基因亚型都可以达到这个水平。这些疗法也不是象艾滋病药物一样仅把病毒控制在低于检测线水平，而是彻底治愈。但是丙肝乙肝共感染令这个策略受到一定限制，因为乙肝的再激活可能比丙肝感染更严重。一定程度上丙肝把乙肝当然人肉炸弹了，击毙丙肝会引爆乙肝。这些病毒虽然只有几千上万碱基对，但其设计之精巧、生存策略之复杂令人叹为观止。

丙肝治愈后乙肝成为世界上最大的肝病之一，但乙肝主要分布在发展中国家、受到的重视不如NASH这样的富贵病。现在的乙肝疗法只有10%左右的临床治愈率（即澳抗转阳），但尚无彻底清除cccDNA疗法。RNAi技术显示了比较好的前景，但从目前几个较小的临床试验结果看澳抗转阳率也不超过20%。这个研究显示理论上丙肝病毒可以作为乙肝的治疗手段，但这种从火坑跳到水坑的策略得不偿失、丙肝病毒作为药物没有治疗窗口。虽然丙肝并非唯一能诱导干扰素的“药物”，但丙肝病毒的靶向递送是其它疗法没有的。开发肝靶向递送干扰素可能是个策略，另外激活TLR、STING、RIG-1这些天然免疫系统警报器的小分子药物也都在临床试验中，当然这些药物同样有系统毒性问题。只在感染肝细胞诱导干扰素分泌的小分子药物是个令人向往的方向。