在《冻干工艺设计：你退火了吗？》之后，退火这个话题引起了同行们兴趣和关注。本文作为续集三，在续集一《你的退火温度是最优解吗？》和续集二《如何打好退火工艺中温度和时间的组合拳？》之后，继续对冷冻干燥工艺中的如何设置退火参数进行研究。欢迎各位同行参与交流讨论，共同研究探讨。
《你的退火温度是最优解吗？》一文中介绍了如何设定退火温度，退火温度应该高于玻璃化转变温度，而要低于共熔温度。《如何打好退火工艺中温度和时间的组合拳？》一文中又介绍了如何设定退火时间，退火时间是在恰当的退火温度下，延长退火时间使产品完成奥式熟化，综合考虑产品质量和生产成本获得最佳退火时间。本文继续介绍冷冻干燥工艺中退火参数设置的退火次数。多次退火既然称之为杀手锏，那么退火次数是不是越多越好？什么时候采用杀手锏多次退火？还是通过案例进行剖析。
案例一：不同退火次数对注射用尼可地尔的影响
刘玺等考察不同退火次数对注射用尼可地尔冷冻干燥过程的影响。制备过程采用-40℃预冻2h后，分别采用-10℃退火一次，退火两次制备样品，考察样品性状、复溶性、溶液的澄清度与颜色、水分和有关物质。研究结果如下：
由上表可知：不同退火次数对注射用尼可地尔的性状、复溶性和溶液的澄清度与颜色无显著影响。不同退火次数对水分和有关物质的影响明显，退火2次的产品水分更低，有关物质更低。
通过1次退火，部分来不及形成大结晶的细小结晶有机会融化后重新结晶，这个过程也叫奥式熟化，细小结晶完成奥式熟化，逐步附着在大结晶上，形成强度更高的大结晶，在后续冷冻干燥过程中，强度高的大结晶形成的升华孔道疏松，有利于水气逸出。在1次退火的基础上再进行1次退火，通过2次退火制备样品，该样品与1次退火的样品相比，给较小的结晶第2次机会融化重新结晶。
为什么要给较小的结晶第2次机会？因为在预冻时，因冻干机板层温度差异、样品位置不同受热不同等因素，导致预冻形成的结晶大小并不均一。非常细小的结晶在1次退火时，因比表面积大，充分受热融化，而相对较小的结晶接受的热量有限，可能并没有完全融化，只是从较小的结晶融化成更小的结晶，在2次退火时，获得第2次机会重新结晶，形成更均一的大晶体。均一的大晶体在冷冻干燥过程中，形成的升华孔道也更加均一，粗细相当、宽窄得当，与1次退火形成的大晶体相比，更有利于水分升华。所以2次退火的样品比1次退火样品的水分低。
与1次退火相比，通过2次退火形成的均一有序大晶体，晶格能更高，通过高的晶格能，将质点牢牢锁定在晶体内。而1次退火形成的晶格能较低，尼可地尔分子更无序，产生转变和聚合的可能性更高。所以1次退火的样品比2次退火样品的有关物质更高。
案例二：不同退火次数对注射用氨磷汀的影响
陈景生等考察不同退火次数对注射用氨磷汀的影响。采用-25℃预冻，通过1次退火，2次退火，3次退火，分别制备不同的注射用氨磷汀。比较不同退火次数制备样品的平均水分含量和含水量的相对标准偏差。研究结果如下：
由此可知：采用不同退火次数制备的注射用氨磷汀的水分均值、水分的相对标准偏差存在差异，随着退火次数增加，注射用氨磷汀的水分降低，水分的相对标准偏差减小。
通过退火次数的增加，注射用氨磷汀形成的结晶更加均一，均一的升华孔道更有利于水气逸出，所以随着退火次数增加，产品的水分均值降低。通过多次退火，将冻干机不同板层温差、样品不同位置等影响产品均一性的因素降低。3次退火制备的产品均一性更好，所以水分的相对标准偏差更小。
多次退火，如同反复捶打结晶，像打铁时将铁块烧得通红然后再放到水里冷却，达到提高铁的硬度。强度较低的结晶会融化重新组合形成高强度的结晶，所以退火次数越多，注射用氨磷汀形成的结晶强度越高。如下图Figure1所示，1次退火制备的样品进行XRD衍射，吸收峰较多，峰强度较弱。2次退火和3次退火制备的样品进行XRD衍射，晶体特征峰非常明显，杂峰较少，说明样品中晶体比例高，均一性好，晶体的强度高。
Figure1：不同退火次数制备的注射用氨磷汀XRD
结合案例一和案例二，说明增加退火次数，有利于形成均一性更好，强度更高的结晶。退火次数越多，形成的结晶均一性越高，结晶的强度越高。退火次数是不是越多越好呢？当然不是。随着退火次数的增加，冻干曲线的时长会增加，相应的生产成本也会增加。要综合产品质量和生产成本等因素，选择恰当的退火次数。什么时候使用杀手锏多次退火呢？常规冻干品种不同退火，或者采用1次退火就可以制备出优良的产品。如果采用1次退火制备的样品仍然不尽如意，在优化退火温度和退火时间后，可以考虑请出杀手锏多次退火。另外，是否采用多次退火与产品特性密切相关，特别是产品的有关物质与产品的晶型、晶格状态等存在相关性的时候，采用多次退火的方式可以强化晶体状态，有效控制产品的质量。
总的来说，冷冻干燥工艺中，退火次数设定要结合产品的实际情况。优先考虑退火温度和退火时间。在退火温度和退火时间的组合拳充分优化后，如果仍然达不到理想的效果，可以考虑增加退火次数。在集采大背景下，增加一次退火就增加了好几个小时的冻干时长，退火次数增加会导致生产成本增加。使用杀手锏时要充分考虑生产成本，才能找到产品质量与生产成本平衡点。
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