化学药品改剂型研究（申报）中在剂型选择方面存在的一些问题

审评四部张玉琥

摘要：改剂型研究是国内药品开发的热点之一。剂型的选择应从药物的理化性质及生物学性质、临床治疗需要、患者用药的顺应性、与已有制剂利弊的权衡、市场开发前景等各个方面综合考虑，避免盲目申请改变剂型。本文通过一些具体实例，对注册申请中一些不恰当的改剂型申请进行了分析讨论。
关键词：剂型改变；存在问题

药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。药物制剂的不同剂型具有各自的特点，以适用于不同的给药途径、不同的用药人群、不同理化性质和生物学性质的药物。同一药物通常需要制成多种剂型，以满足不同的用药目的。适应这种需要，改剂型研究成为国内药品开发的热点之一。据估计，化学药品注册分类五的新药申请，占到了化药全部新药申报量的三分之一以上。但是，审评工作中也注意到这些改剂型申请中一些品种的剂型改变缺乏科学依据，存在盲目改剂型的情况，仅为增加剂型而改，剂型的选择未充分考虑药物的理化和生物学性质、临床治疗的需要以及临床用药的顺应性。以下是一些具体实例。
水溶性药物制成分散片：分散片系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂。分散片中的药物在水中除部分溶解于水外，大部分呈分散混悬状态。因此，用于制备分散片的药物应当是水难溶性的。有的申报单位将水溶性药物片剂或胶囊改剂型为分散片申报，这种分散片加水后在水中呈分散状态的是片剂辅料而不是药物，因此并不是实际意义上的分散片。对此类申请申报单位提出的改剂型理由是目前没有该药物的分散片上市，以及便于儿童及吞咽困难患者服用。但我们知道，并不是每种药物都有必要或可以开发成分散片，对于水溶性药物，若需制成便于老年、儿童及吞咽困难患者服药的口服制剂，从药物溶解性角度出发，口服溶液剂、泡腾片、颗粒剂是可以考虑的选择。当然还应当考虑其他因素，如药物在溶液状态不稳定，就不适于制成溶液剂。
水溶性药物制成混悬剂或干混悬剂：混悬剂或干混悬剂，顾名思义，其中的药物应呈混悬状态或加水后呈混悬状态。个别申报单位仅从“填补剂型空白”出发，将水溶性药物改剂型为口服混悬剂或干混悬剂申报，处方种采用一些水不溶性的辅料如微晶纤维素等。这种制剂虽然性状类似于混悬剂，但如上述水溶性药物制成分散片的情况一样，在水中呈混悬状态的是辅料而不是药物。剂型选择的不合理性是显而易见的。
大剂量药物制成滴丸剂：滴丸剂系指固体或液体药物与基质加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成的制剂。滴丸剂实际是药物与基质形成小丸形态的固体分散体，因而具有起效迅速，生物利用度较高等优点。此外，某些液体药物可制成固体滴丸，便于服用和运输。但是，受工艺所限，滴丸剂难以滴制成大丸，所以只能应用于剂量较少的药物。有申报单位将某水溶性较好，不存在生物利用度问题，且剂量大的药物由片剂改成滴丸剂申报。原每次服用片剂只需1片，改成滴丸后需服用10丸以上。这种改剂型不仅没有发挥滴丸剂的优势，反而给服药带来不便，容易造成剂量不准确，且生产成本大幅度增加。显然这种剂型改变是不适当的。
大剂量或有难以掩盖异味的药物制成口腔崩解片：口腔崩解片的剂型特点是在口腔内不需水即能崩解或溶解，便于吞咽困难患者用药，且不需用水送服。近年来随着对药物新剂型研发的重视，口腔崩解片的申报量也逐渐增多，但其中有一些申报品种在剂型选择上也存在盲目性。如将大剂量药物制成口腔崩解片，为保证崩解时限，需要加入大量的辅料，使得本来可以1片口服的药物需要制成多片口腔崩解片，给临床用药带来不便；又如一些具有难以掩盖的强烈苦味或异味的药物制成口腔崩解片，如不采取特殊的掩味技术，则其临床顺应性将存在问题。口腔崩解片的研发与其他剂型开发一样，还是应根据药品本身特点、患者的实际需要以及临床顺应性加以综合考虑。
水中不稳定药物的粉针剂改为水针或大输液：由于可以免做临床研究，粉针、水针、大输液互改是近几年注射剂改剂型申报的热点之一，但对于在水溶液中不稳定的药物，粉针剂应是注射剂型的较佳选择，一般不应改为水针或输液剂。如果由粉针改为水针或大输液，通常需要在处方中增加大量抗氧剂、稳定剂等，加大了处方设计的难度；也增大了生产中质量控制的难度，如需保持充氮；同时最终产品的稳定性也较差，导致贮存条件比较苛刻，有效期较短。另外，对热不稳定，不能耐受高温灭菌的药物，也不宜由粉针剂改为水针或大输液。

对于制剂产品的研发及改变剂型，建议申报单位从药物的理化性质及生物学性质、临床治疗需要、患者用药的顺应性、与已有制剂利弊的权衡、市场开发前景等各个方面综合考虑，以保证剂型选择的合理准确，避免盲目申请改变剂型的情况。否则从整体上考虑，既浪费了我国的药品研发资源，增加了药品评价与监管的成本，对人民的用药也未产生应有的效益。希望此问题能引起社会各界的关注。

化学药品改剂型研究（申报）中在剂型选择方面存在的一些问题

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