浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路（一）
药理毒理组
一、概述
任何一个药品研发的课题组都会非常关注如何综合设计一个新药的非临床安全性研究计划，以便可以充分说明药品非临床安全性问题。具体来讲就是进行哪些项目的研究、何时进行研究，如何进行合理设计，如何对试验结果进行评价，以及上述考虑的科学和管理背景如何。
为了回答这个问题， 本文拟以“非临床安全性评价在新药研发中的地位→非临床安全性评价的一般要求→法规附件的要求→技术指导原则的价值→具体问题具体分析→总结和建议”这样一个层次来为众多从事药品研发的课题组提供策划药物非临床安全性研究和评价的基本思路。
二、创新药开发过程中非临床安全性研究的地位
创新药的研发是一个耗资大、周期长、高风险性的系统工程，呈阶段性、各专业相互关联、相互推动的特点。国外研究报告显示（1999年）， 100个进入临床研究的创新药，只有10～20个（10-20%）的成为药品获准上市，随后还有相当的比例从市场撤出，仅有很少几个获准上市的药品可获得经济利益以支持进一步的药物研究。据估计，开发一个新化合物药品的费用在发达国家为6亿～12亿美元（近年又有明显的增加），从候选化合物的发现到上市的开发周期为6～12年。
非临床和临床安全性研究和评价是这一系统工程的主要内容，也是决定一个药物能否进入临床研究和批准上市、是否确能给患者带来利益的关键因素之一，也是新药的安全性问题是新药淘汰率很高的关键原因。
新药非临床安全性研究的最终目的就是为了降低临床研究安全性方面的风险性。在创新药开发过程中，非临床安全性研究的地位和价值也就是通过支持临床研究这一最终目的来得以实现，具体包括下述三个方面：
首先，非临床安全性研究在支持创新药的临床研究时并不是在进入临床研究（I期）前完成所有相关研究，而是分阶段来分别支持I、II、III期临床研究，并为如何进行临床研究提供重要参考，具体体现在临床研究方案中的给药剂量（尤其是I期临床研究的起始剂量）、安全性检查/监测指标和检测时机的确定，危险性的预测和救治措施的实施等方面。其次，在临床研究过程中甚至上市后出现非预期重要的安全性问题且难以判断/预测其风险性等情况下，可能也需要再次进行有关的非临床安全性研究（包括机理研究），如此由临床研究信息来为非临床安全性研究提供的方向和目标，以期减少临床研究和/或临床应用的风险。其三，在临床研究完成后，对受试药的临床有效性和安全性已有一个基本结论，此时非临床安全性评价的某些结果（如致癌性等）可能是确定受试药是否能批准上市（利弊权衡）的重要依据之一。
药物研发过程中的非临床安全性评价的阶段性是由临床研究的阶段性来决定的，这种安全性研究的阶段性和互动性有利于通过计划和决策实施的高效性来缩短开发所需的时间，通过在较早期阶段（如发现、I期临床阶段）集中研发资源来将更有希望的候选化合物往前推进，从而提高新药研发成功的可能性。国外研究表明，一个侯选化合物进入临床研究后，淘汰率最高的为I期和IIa期，相当于总淘汰率的来75%左右。这与支持临床研究的非临床安全性评价的阶段性是直接吻合的。
三、非临床安全性评价的一般要求
1、目的
安全性研究的目的是通过毒理学试验对受试物的毒性反应进行暴露，在非临床试验中提示受试物的临床安全性。可通过不同的毒理学试验，根据受试物给药的剂量/暴露的程度、给药途径、给药周期、出现的毒性反应症状及性质、病理学检查发现的靶器官以及毒性反应、毒性损伤是否可逆等，对毒性反应进行定性和/或定量暴露，推算临床研究的安全参考剂量和安全范围，从而预测临床用药时可能出现的人体毒性，以制定临床监测指标、防治措施。并综合考虑拟用的适应症、用药人群等特点等进行利弊权衡，判断是否应进入相应的临床研究。
在申报生产时，结合已有的临床有效性和安全性信息进行综合评价，作为是否批准上市的参考，并提供临床安全用药的信息，尤其是那些从伦理学角度考虑不应或难以通过人体试验中获得而可通过动物研究获得的信息（如遗传毒性、生殖毒性、致癌性），以作为限制用药人群，帮助医生和患者进行利弊权衡的重要依据。
2、主要研究内容和基本要求
（1）主要内容：临床前安全性评价的基本内容包括安全性药理（一般药理）、单次给药毒性（急性毒性）、重复给药毒性（长期毒性）、遗传毒性、生殖毒性、致癌性、依赖性、特殊毒性（过敏性、局部刺激性、溶血性）等。
（2）基本要求：
I、明确不同试验的目的和意义：不同于临床安全性研究的是，非临床安全性研究和评价是分别采用多种不同的试验/方法来进行独立的研究，每个研究的目的和意义明显不同，应根据不同的拟用临床研究方案（适应症、用药人群、给药途径、给药疗程、给药方法等）来考虑进行哪些试验，根据受试药特点等来考虑如何进行每个安全性（毒理）试验。
II、把握药理毒理学研究的整体性：新药非临床安全性研究是新药研发系统中的一个有机整体。不能把某一个毒理研究与其他毒理研究和药理学、药代动力学研究割裂开来，试验设计时应充分考虑其它药理毒理研究的研究结果。例如，为了使一个较长期重复给药的毒理试验得以成功，往往需要参考急性毒性、一般药理和药代动力学研究和短期重复给药试验结果等来对其进行合理设计；在评价方面，毒性研究的结果应该力求与其它药理毒理试验结果互为印证、说明和补充。例如，长毒试验中性器官的相关检查可以一定程度上反映受试物对动物生殖功能的影响。一般药理试验中观察到的不良反应可以与长毒试验和急毒试验的相互印证。目前国内普遍存在研究总体设计和实施的整体差的问题，直接影响了非临床安全性评价的质量。为了解决这个问题，需要研究者，尤其是课题负责人加强对非临床安全性研究整体性的认识，并在具体实施过程中进行总体把握。
III、强调具体问题具体分析：设计的基本要求是根据受试物的药学特点、适应症、用药人群的特点、各项研究目的和基本要求的不同，选择合理的（模型）动物、给药剂量、给药期限、观察指标。
IV、执行药品非临床安全性试验管理规范（GLP）：GLP的目的是保证安全性试验结果的真实性、完整性、可靠性和科学性。是安全性评价的基础和前提。GLP对创新药尤其重要，因为其往往没有人用历史，动物安全性试验结果的可靠性直接影响临床研究中受试者的安全性。GLP的精神应具体体现在药品安全性研究过程（试验设计、受试药、实验动物、实验条件、实验操作等）的要求、结果评价中，并在安全性研究的申报资料中得到充分表达。
近年来，国内GLP的实施取得了长足的进步和发展，但非临床安全性评价应遵循的GLP原则的执行和落实还不尽如人意， GLP要求与新药的审评还未得到有机的结合，某种程度上对新药审评的质量造成了一些的影响。这需要研究者和管理者共同努力使其更好地为非临床安全性评价服务。
V、注重“非临床安全性的全程评价”。
非临床安全性评价一般可分为两个阶段或层次来进行。
首先，要注重对研究方法（手段、模型）的评价，以判断其预测临床安全性价值的大小：鉴于非临床药理毒理研究结果与临床结果相关性方面存在的不足，应重视动物模型、评价手段甚至是试验条件的选择和设定，即实施过程的科学、合理性，以提高非临床安全性研究的价值，尽量减少相关性差和/或必要性小的试验研究，以节约宝贵的人力和物力资源。
其次，对试验结果本身的评价主要在实验动物（模型）层面体现结果与药物的关系。对于试验结果的评价应围绕试验目的（毒性靶器官、安全范围、提示临床监测指标）来进行。
为客观评价药物的安全性，应全面理解实验室检查结果变化的统计学意义与临床意义的关系，有统计学意义的检查结果改变不一定有临床意义，这要结合相关参数临床上的参考值范围和统计学意义产生的原因来综合考虑；而没有出现统计学意义并不一定意味着没有临床意义，应注意变化趋势的明显程度并结合所在实验室参考值范围等来综合考虑，对个体结果进行定性分析并计算群体异常率，常常可以发现其变化的统计学和临床意义。在此基础上综合判定与分析毒性与药物的相关性。为此，建议结合下述因素进行综合分析：①剂量效应关系；②与给药前结果、同期对照组的比较；③受试动物历史对照信息、流行病学的背景资料和动物饲养条件；④其他毒理学研究和评价的结果；⑤动物药代/毒代动力学研究结果；⑥靶器官毒性相关指标系统的综合分析；⑦脏器组织病理学检查及量化的结果。由此对毒性靶器官、毒性反应及安全范围进行综合判断。
目前国内明显存在不重视方法学评价和过程的科学规范、试验具体设计不重视结合药品特点、轻结果评价等问题，这也直接影响到非临床安全性评价的质量，使安全性评价的目的无法实现。
3、值得关注的几个评价问题
（1）临床前的利弊权衡：对于一个创新药而言，非临床安全性研究在其是否应进入临床研究及如何确定选择用药人群的利弊权衡中起到了非常重要的作用。但是，临床前的利弊权衡要很慎重，因为真正的有效性需通过临床研究来确定，其实安全性也是如此，只是它的权重更大。有可能因为不恰当的权衡而抹杀了一个有价值的新药品种，这种方面的例子在国际的新药开发历史上确有不少。建议通过下述评估来慎重判断：①已上市同类药有效性和安全性特点及受试药的优势。②根据适应症背景（如疾病所损害的脏器）判断毒性大小（安全范围）、性质和早期可预测性。③动物结果与人体相关性，同时注意判断的量化（如毒代暴露量）。
国外临床前被大量否定的化合物的毒理原因常常是严重全身毒性（如肝脏毒性、神经毒性、致癌性），尤其早期预测性差，或根据经验判断，与已有临床有效药物比毒性更大，安全范围更小。目前国内存在不从利弊权衡角度全面认识安全性的问题，常常不结合新药的临床适应症和已上市该适应症药物的安全性、有效性来认识安全性的可接受性，直接影响到了对品种临床价值的判断和新药开发的决策.
（2）动物研究结果和临床发现的相关性。根据国外最近研究报道，人体不良反应与动物毒性反应的阳性一致性总体上为71%，也就是说，71%的人体靶器官毒性可由一种或多种动物的毒理研究来预见。另外29%的人体不良反应，没能通过动物试验得 以预示。国外研究结果还提示，进行啮齿类动物和非啮齿类多种动物的研究可明显提高动物研究的预见性。从研究和评价角度考虑，重要的是认识到哪些系统的毒理研究结果与临床的一致性差，正确理解结果的意义和临床价值，分析相关性差的原因并通过试验的设计和研究方法的创新、改进来提高一致性。
（3）临床研究方案与非临床安全性研究：临床研究方案与非临床安全性研究和评价有着十分密切的关系。非临床安全性研究方案的设计依赖于拟定的临床研究方案中的基本信息，如临床方案中的适应症及用药人群、给药方案（给药疗程、给药途径、给药间隔等）。反过来说，临床前安全性研究结果（主要指是否出现严重的安全性问题及临床安全性的可预见性和控制性）对临床适应症确定、用药人群的选择、给药方案的制定等有重要指导意义。为避免难以预料的严重安全性问题，可能需要根据毒理研究的结果来调整预期的适应症范围或给药方案。同时，非临床安全性研究结果应合理地体现在临床方案中，如安全性检测指标、监测时机、抢救对策等。拟用给药剂量在临床研究中是一个需要探索的可变性要素，对于一个新化合物药物而言，需要综合非临床安全性和有效性结果等来评价其设计（如临床初始剂量）的合理性。在实际新药申报中，不重视临床方案的制订和与非临床研究的关系是一个非常普遍的问题，表现在申请表的内容与临床方案的不一致，适应症过多、过宽，可能的原因主要是申报单位的临床开发能力较差，以至于对二者关系的意义认识不清。
（4）关于毒代动力学：毒代动力学是非临床安全试验设计的组成部分，在理解毒性研究结果和与临床资料作比较以评价对人的危险和安全性上,可提高毒理学资料的价值。其重点是解释毒性试验结果，即描述在动物上造成的全身暴露和其与毒性研究剂量和时程的关系，了解毒性研究中药物（包括原形化合物和代谢产物）暴露与毒理学结果之间的关系，以定量评价这些结果与临床安全性之间的关系。并为非临床毒性研究选择动物种属和给药方案提供依据。因此，毒代动力学对毒理研究本身和临床研究的安全性都具有重要的价值，已成为国际上毒理学研究（尤其是长毒试验）的常规要求。目前国内已具备这方面研究的能力和条件，关键是对其价值的认识和管理的要求。应鼓励创新药物进行毒代动力学研究。
（5）说明书药理毒理内容的取舍原则：原则上，说明书药理毒理内容为说明书临床内容的补充, 应有助临床安全、有效用药（包括用药选择时的利弊权衡）。具体来讲，药理作用（药效学）内容的取舍原则是“严进”，应以临床药理为主，相关非临床药理为辅，后者内容取舍严格要求，避免临床疗效的误导。毒理研究（安全性）内容的取舍原则是“宽进”，只要是对临床用药安全性相关的信息（文献和试验）都应收入，主要包括不能或目前难以用人体试验体现的非临床毒性研究结果（如三致、某些长毒等）都应收入，有些表现的是针对非常规用药状态可能出现的毒性。必要时也应收入对判断临床用药安全性有价值的同类药安全性信息。
类别:审评二部
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