氯氮平生物等效性试验指导意见

包含非强制性建议ucm249219

氯氮平生物等效性试验指导意见

本指导意见代表的是FDA目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并不与FDA或公众有任何绑定。可采用本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足成文的法规要求。如果想要讨论另一种方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

:氯氮平

剂型/用药途径:片剂/口服

推荐的研究方案: 1个

1．研究类型:稳定状态

试验设计：单次给药、双治疗，双周期交叉体内试验

给药剂量：100 mg

受试者：每天每隔12小时稳定摄入相同剂量氯氮平的患者。每12小时摄入100 mg数量的患者可以加入100 mg剂量的试验，以维持他们已有的剂量。FDA建议不要使用健康人群进行试验。

附注：根据随机化安排，在试验之前，10天内每1小时相等数量的患者应接受同剂量普通制剂A组或参比制剂B组。

然后患者应被分到另一组，进行另一个10天的周期。在两个处理周期之间不需要洗脱期。当试验结束后，患者可继续使用其临床医生规定的批准的氯氮平产品继续他们现在的剂量。

待测的分析物在适当的生物体液中：血浆中的氯氮平

生物等效性的基础90% CI可信区间：氯氮平

体内试验的豁免请求：给药剂量为12.5 mg、25 mg、50 mg、100 mg和200 mg的试验符合以下条件的可以豁免：1剂量为100 mg时生物等效性试验数据符合要求2所有剂量组的处方比例相似3所有剂量组的体外溶出试验数据理想。

推荐溶出方法网站网址为http://www.fda.gov/cder/ogd/index.htm。请在上述网站查找本产品的溶出信息。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验受试药品和参比药品。将在简略的新药申请ANDA的综述中确定技术参数。

关于生物等效性试验的附加说明：

在试验开始前，拟定草案应被机构审查委员会IRB批准。

FDA建议申请人招募足够数量的患者以确保足够的统计功效。

在10天内每12小时，患者必须接受A组或B组的处理，摄入100 mg药量的倍数量，并饮用240 mL水。

应在第7天、第8天和第9天收集初步样本，以确保稳定状态。在第10天的给药间隔后收集血样。每个周期在收集血样前的最后一个氯氮平给药剂量应在临床基地给药，以确保准确的取样时间。

1.患者入选标准和设备

若要参加该试验，患者应该是氯氮平治疗的适当候选人并且已经长达3个月服用稳定剂量的氯氮平。患者应通过体格检查、病史和血常规和生化实验来确定在其他方面应该是健康的。

在每组药代动力学样品收集期间，门诊患者应住院至少12天。研究报告中需要认证试验中使用的临床和分析试验室，连同医学和科学/分析学主管的姓名、头衔和简历。

2.安全监测

应监测白细胞WBC数，如果必要的话，若与参比目录药品的说明书中警告的粒性白血球缺乏症相一致，应修改氯氮平治疗方案。需要修改氯氮平治疗方案的患者应从试验中除去并立刻提供医疗护理。在试验期间应监测患者血压、心率以及体温，且当出现任何明显异常情况时，应立刻提供医疗护理。

3.限制条件

在试验的早晨给药或第10天的对照治疗的每一个阶段如需要收集血样来确定浓度-时间曲线的时间，至少给药前8小时和给药后4小时患者应是空腹的。在试验中，第10天的每一餐都应标准化。

患者可以饮水，但给药前1小时和给药后1小时除外，因为此时除了用于吃药辅助服药的水之外不允许有任何液体摄入。

有以下任何情况的患者不可参加试验：

有对氯氮平或其他化学相关的精神类药物的过敏史；

有并发的主要的精神病或神经学诊断，包括器质性精神障碍、严重的迟发性运动障碍或先天性帕金森病；

总白细胞数低于4000/mL，或嗜中性细胞绝对计数低于2000/mL；

有粒细胞减少或骨髓增殖性疾病药物引起的或先天性的的病史；

严重的起立性低血压如30 mmHg或以上的收缩压的降低和/或站立时20 mmHg或以上的舒张压的降低；

同时使用抗高血压药物或任何可能引起起立性低血压的药物；

具有可能会影响氯氮平吸收、代谢或排泄的药学的或外科的情况；

有癫痫史或癫痫发作的风险；

同时使用已知能够抑制骨髓功能的药物；

在试验期间有联合用药带来的预期变化；

药物或酒精滥用筛选测试阳性或处于基线处；

在加入试验前6个月曾经符合精神障碍IV类的诊断和统计手册中的酒精或药物依赖症状；

有不在意料中的符合门诊用药计划；

有多重晕厥发作史。

4.血样

在第10天的早晨给药后应收集静脉血作为初始剂量0小时，并在0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 5.0, 6.0, 8.0, 10.0, 12.0收集血样来确定浓度-时间曲线。血样初始剂量应包括在至少3个连续的低谷水平样本Cmin中。这些样品应在每个周期的最后三天收集以确保在每个试验周期能实现稳定血浆/血清水平。

其他建议：

1.预防措施和安全问题

在参比药品和受试药品第一次给药后患者应限制运动至少12小时。

第一次给药后患者应保持仰卧位至少6小时，即使他们以前也服用过稳定剂量的氯氮平。

患者应该喝充分的水。可以在整夜的空腹前、给药前1小时、试验给药时、和给药6小时内每两小时各让患者喝240 mL的水。

在知情同意书中应告知患者可能有的细血管副作用。

2.药代动力学数据的统计分析血浆/血清

以下药代动力学数据应用于评估多剂量试验的生物等效性：

个体和平均血药浓度水平；

个体和平均的最低水平Cmin ss

个体和平均的最高水平Cmax ss

个体和平均稳态AUCinterdoseAUCinterdose是在稳态时给药间隔的AUC

个体和平均波动比率[ =100 * Cmax ss – Cmin ss/Caverage ss]

个体和平均到达峰值的时间

log-AUC和Cmax应使用方差分析进行统计分析。药代动力学参数AUC和Cmax的几何平均数之比的90%置信区间应在80-125%之间。应评估受试药品的波动与参比药品的波动的相似性。也应统计分析最低浓度数据以核实在周期1和周期2药代动力学取样之前是否达到了稳态。

3.临床报告和不良反应

应报告患者病史、体格检查和实验室报告以及所有可能不良反应的症状。

2005年6月完成

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