中药外用制剂研制及药学评价中应注意的问题

审评一部金芳

中药外用制剂是指直接用于皮肤、粘膜或腔道的中药制剂。中药外用制剂的申请主要包括：新的外用制剂申请、已有国家标准的申请、改变已有国家标准品种剂型的申请、修改基质（辅料）、变更规格等的补充申请。
外用制剂的剂型主要依赖不同的基质来实现，还可能采用不同的制剂技术与手段。不同的基质对药物在基质中的释放、皮肤对药物的吸收利用的程度、速度可能产生较大的影响，从而影响药物的有效性、安全性。另外，外用制剂所对应的适应症、用药部位对制剂形态、剂型、制剂的使用方法等具有独特的要求。
中药外用制剂历史悠久，在长期的防病治病实践中发挥了重要作用，也有许多特点，其独特的剂型及独特的制剂技术很难以现代科学的观点去评判；同时，大部分外用制剂在使用时间、用量方面都没有严格的规定等。因此，评价外用制剂时应主要关注所选剂型是否合理、所用的基质及添加的各种辅料对药物及用药部位的影响、处方药味情况（如是否有剧毒性或大毒药材）、是否属于局部用药发挥发身作用等多方面的因素外，还应兼顾中药外用制剂长期的应用状况和制备工艺特点等作出综合评价。下面结合不同申报类型的外用制剂在药学方面评价时需重点关注的内容作如下分析：
一、新的外用制剂
1、剂型的选择
外用制剂直接用于皮肤、粘膜或腔道。中国药典2005年版一部附录中所列的外用制剂的剂型包括贴膏剂（橡胶膏剂、巴布膏剂、贴剂）、酊剂、膏药（黑膏药、白膏药）、凝胶剂、软膏剂（油脂性、水溶性、乳剂形）、露剂、搽剂、散剂、洗剂、涂膜剂、栓剂、鼻用制剂、眼用制剂、气雾剂、喷雾剂等。这些剂型各具特点，在研究新的制剂时，选择何种剂型首先应关注制剂形态、使用方法是否适合用药部位的生理特点等、使用是否方便；对用药剂量有规定的制剂，所选剂型应考虑是否有利于用药剂量的准确性；对粘膜或腔道用药部位，应考虑所选剂型是否有利于药物到达用药部位、是否能在病变部位有一定的停留时间、是否易均匀分散在病变部位、所用的基质是否对粘膜有刺激性等；对于局部用药起全身作用的外用制剂，所选择的基质是否有利于药物的释放和透皮等。如有些适应症的急性炎症渗出期，使用涂膜剂或膜剂时应特别慎重；对于病变部位有较多炎性渗出的情况，在选择较稀的乳液及其它液体制剂时也应考虑药液能否在病变部位有一定的停留时间，如加入成膜剂后是否会不利于炎性物的排泄等。
对于传统的黑膏药，虽然有悠久的临床使用历史，且疗效较确切。由于所用的基质对环境带来的污染太严重，因此，对于一个新的外用制剂在选择黑膏剂型时，宜慎重，应权衡利弊，并提供充分的剂型选择依据。
选择外用制剂剂型时还应结合处方药味、工艺等情况，如含有大量矿物药及其它粉性或纤维性强的药材且直接粉碎入药时，在选择某些液体制剂或乳剂时宜警慎。
2、辅料的选择和处理
由于外用制剂的剂型主要依赖各种基质（一种或多种辅料的配伍）实现，辅料的选择主要应满足“不具有功效，不影响制剂的疗效，不与制剂中的药物成分发生反应”的要求。辅料的处理方式也十分重要，除了制剂需求外，还应考虑是否满足适应症要求。由于水溶性差需溶解在乙醇中，最终导致制剂含有乙醇不适合用于创口或粘膜部位时，说明该制辅料的选择或以乙醇溶解的方式不妥。如有些凝胶剂中使用了卡波姆，以乙醇溶解卡波姆制得凝胶剂，使凝胶剂中含有大量乙醇，限制了该制剂的使用范围。
3、工艺的合理性
作为一个新的外用制剂，应根据药材所含有效成分的性质、剂型的特点、临床使用需求、大生产可行性等综合因素选择合理的工艺路线。并以多种指标对工艺中的参数作考察。
对于“油榨”或“油浸泡”工艺，尽管前者对药材的有效成分破坏较严重，后者对药材中的有效成分浸出效果较差，由于其悠久的临床用药习惯和比较确切的疗效等因素，至今仍在外用制剂中占一席之地。但对于一个新的外用制剂，如选择了“油榨”或“油浸泡”工艺，应提供工艺的选择依据，如与其它提取工艺的对比研究资料等，并对工艺过程和工艺参数作充分考察，尽可能保留药材中的有效成分或将有效成分全部提取出来，否则会造成有效成分的损失，影响制剂的疗效。如：有些治疗烧伤的外用制剂往往选择麻油浸泡药材数天或几十天，过滤即得，对浸泡的温度、时间、搅拌次数等均不作研究。由于麻油对植物细胞的浸润和有效成分从细胞内渗透到细胞外有限，以麻油浸泡药材对有效成分的提取效果较差。但由于麻油本身对烧伤有一定的治疗作用，因此，选择麻油浸泡药材治疗烧伤往往掩盖了提取工艺存在的缺陷。还有些制剂以稀乙醇浸泡多次，每次几十天。这种工艺设计没有充分考虑大生产时浸泡几十天的可操作性和可持续性等。
二、已有国家标准品种的申请
由于基质对药物在基质中的释放、皮肤对药物的吸收利用的程度、速度可能产生较大的影响。因此，在申请已有国家标准的外用制剂时，所用辅料及配比应与原标准一致。由于有相当数量的已有国家标准的外用制剂所用辅料或辅料用量不清楚，因此，在申请此类品种时，应特别注意原标准中辅料应用情况，并与已上市品种进行多方位的比较研究，保证与原品种的一致性。
三、改变已有国家标准品种剂型的申请
1、改剂型的合理性问题
外用制剂改剂型时，所选择的剂型合理性评价一般与新药一致，还需特别注意改剂型后的剂型能否满足原剂型的适应症、用药部位的生理特点等，如果不合适，则说明所改剂型不合理。由于已有国家标准中有些品种存在适应症过宽的情况，对所改剂型的合理性评价带来许多困难，因此，在选择所改剂型时宜慎重。
2、改剂型时基质的变化情况
改剂型时如导致了（1）制剂形态发生变化；（2）制剂形态相同、但在亲水性与亲脂性之间发生变化；（3）为改善透皮吸收而增加了透皮吸收促进剂，或应用了新基质或新辅料等。均属于基质发生了明显变化，都可能影响制剂的有效性和安全性。
3、基质变化时应当考虑的因素
当改剂型基质发生变化时，以下几种情况应特别关注由于基质变化带来的有效性和安全性的影响，如：（1）处方中是否含有国务院列入剧毒药材管理的28种毒性药材和法定标准中明确为大毒的毒性药材。（2）处方中含有化学药、中药有效成分时，如此化学药、中药有效成分在处方中起主要治疗作用或有可能产生较明显的全身作用的。（3）局部用药发挥全身作用的。如穴位贴敷用于预防和治疗冠心病心绞痛的贴剂，其透皮吸收问题、以及是否能发挥疗效的问题是必须加以考虑的。（4）处方中含有强刺激性或光敏性成分，且刺激性或光敏性成分属于发挥治疗作用的。（5）用药部位较特殊的，如粘膜、腔道、腔口周围、眼部、烧伤疮面等。（6）原剂型不良反应较多的、或改剂型后的品种有安全性或有效性担扰的。（7）改剂型后药物在用药部位停留时间发生明显改变的，则应考虑由此带来有效性和安全性的问题。如将洗剂改为软膏剂，由于药物在用药部位停留时间发生了明显改变，药物的疗效和毒性与原剂型可能均有明显的不同。
四、更改制剂中的基质（辅料）、变更规格等补充申请
1、外用制剂中辅料的改变可能带来的问题
辅料的改变可能会带来剂型发生改变、剂型未改变但新辅料对药物的释放和皮肤对药物的吸收有影响、基质的亲脂性与亲水性之间发生了改变等，最终可能导致有效性和安全性的变化。
2、变更规格的申请中存在以下几种情况
如减少辅料的用量使单位面积上的药物浓度相应提高、增大规格时可使用药部位的面积增大，如上述二种情况含有国务院列入毒剧药管理的28种中药材、其他大毒药材时应关注由此带来的制剂安全性问题。如属于局部用药发挥全身作用的制剂时，则应关注由此带来的安全性和有效性问题。
五、外用制剂的质量控制问题
外用制剂的质控要求原则上应与内服制剂一致。但鉴于外用制剂存在一些特殊性，如：橡胶膏制成总量往往有一定的波动；部分中药外用制剂处方药味特别多；有些制剂提取工艺落后如麻油浸泡数天或油榨等，提取效果差，有效成分含量极低等；有的外用制剂往往在成型工艺过程中，在温度较高时加入少量的化学药或易挥发性药物；有的外用制剂的基质（辅料）对成分的溶出影响较大。基于上述复杂的情况，外用制剂的质量控制难度比较大。同时，考虑到外用制剂用量方面一般都没有严格的规定，因此，对外用制剂质控要求应针对不同的品种具体分析。现结合审评中遇到的特殊情况提出如下建议：
1、外用制剂应固定制成总量，计算出单位面积或单位重量所含药材量，尤其当处方中含有毒性药材时。橡胶膏由于受得膏量的影响，制成总量可有一定的波动，但应尽量控制得膏量使制成总量在较小范围内变化。
2、处方中如含有毒性药材时，一般应对毒性药材或毒性成分进行质控研究，建立质控法。对粘膜、腔道和创面用药的外用制剂，当含有标明剧毒、大毒的药味及现代研究发现具明显毒性的成分（如鬼臼毒素等）时，制剂中应建立相应毒性成分的限量检查法；对于既是毒性成分又是有效成分的，一般应控制其含量范围。
3、外用制剂应根据不同的剂型要求进行针对性的检查。如酊剂装在喷雾瓶中后，应依据喷雾剂的要求进行相应质控。
4、对油榨提取的药材在定性鉴别或定量分析时应似具体品种情况而定。原则上，油榨后的药材应能检出特征成分或有效成分。
5、对一些有明显功效且具有毒性的辅料应建立质控法。如黑膏药中的红升丹或白降丹等，有些已有国家标准品种如“癣药膏”（部颁标准《中药成方制剂》第4册，WS3-B-0870-91）将红丹作为辅料在成型工艺中加入，有较明显的毒性，应建立相应的质控法。
6、橡胶膏中添加的冰片、樟脑、水杨酸甲酯、盐酸苯海拉明等药物，由于成型工艺时温度较高，有一定损耗，且橡胶膏制成总量有一定的波动范围，因此在确定含量范围时应考虑上述因素的影响。但在其它制成总量相对固定的制剂中，应根据投料量规定其含量范围。
7、许多中药外用制剂中加入了易挥发性成分如挥发油、芳香性成分等，应对易挥发性成分质控法，并列入制剂稳定性考察项目，同时加强制剂贮存条件、包装情况、药品有效期等方面的考察，以保证制剂质量和疗效。
综上，外用制剂所对应的适应症、用药部位对制剂形态、剂型、制剂的使用方法等具有独特的要求，中药外用制剂的研制中首先应关注所选剂型是否合理、所用的基质对药物、用药部位的影响；并采用合理的制备工艺；建立有针对性的、切实可行的质控法控制制剂质量。在评价中药外用制剂时，除了上述因素，还应兼顾中药外用制剂长期的应用状况和工艺特点等作出综合评价。

中药外用制剂研制及药学评价中应注意的问题

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