关于对前列地尔注射液药学审评的思考

审评四部赵慧玲

前列地尔（Alprostadil）又称前列腺素E1（PGE1），是一种活性极强的内源性生理活性物质，具有扩张血管和抑制血小板聚集等作用。
国内目前已上市的前列地尔注射制剂系北京泰德制药有限公司引进日本专利技术研制的静脉注射乳剂（商品名：凯时），德国许瓦兹生产的前列地尔α环糊精包合物的冻干粉（商品名：保达新）和《中国药典》2005年版二部注射用前列地尔。
目前申报仿制前列地尔注射液的单位较多，根据审评出现的共性问题，我们将从以下与药学相关的几个方面进行讨论。
1、需要进行对比研究：前列地尔注射液实为脂微球制剂，因此处方筛选、包封率、乳粒粒径、降解产物、稳定性、灭菌条件、原辅料质量均是影响产品质量的关键。由于上述这些因素直接影响产品质量，为减少临床研究的风险，与上市产品进行质量对比和分析具有非常重要的意义。
2、乳粒粒径：乳粒粒径为本品的重要质控指标，国家标准规定平均粒径不得过0.4μm，90%粒径累计值不得大于0.6μm；也有申报单位采用“脂肪乳”乳粒粒径“大多数0.5μm，大于1μm不得过3％，不得检出大于5μm的乳粒”。由于国家标准仅明确了粒径的限度，而对于粒径的分布并无明确的要求，因此对于仿制品与上市同品种进行粒径及粒径分布的质量对比研究则显得非常重要，而不是仅仅按国家标准检验即可。
3、关于降解产物前列腺素A1：经查阅目前国内外，前列地尔原料药和制剂的质量标准，对比如下：
ΜSP25版和CP2005版对原料药总杂质限度见表1，两者基本一致，要求均为5.0％。上市的注射剂杂质限度见表2；注射用粉针在10％以内，而注射液为60％，两者差异较大；局部用药杂质限度见表3，要求为5.0％以内。

通过表1-表3中PGA1含量统计，注射液PGA1含量较高。
目前，申报的前列地尔注射液中，PGA1通常采用的是“凯时”标准，规定不得过3.0μg/ml。按每支标示量5.0μg/ml理解，限度为60.0%，但通常杂质的限度不是这样计算的。一般按标准记载，供试样品量为2.5 μg/ml，PGA1对照品为2.0 μg/ml，按目前标准限度3.0μg/ml计算，PGA1相当于120%，样品全转化为PGA1都合格，因此该方法和限度无法控制产品质量。
实际上，前列地尔注射液是在注射用前列地尔的基础上改变剂型，改变剂型后的PGA1含量有较大的增加，其溶液型注射剂不如冻干注射剂稳定。但鉴于上市的“凯时”临床应用安全有效，至少研究者应根据样品的实测值和稳定性数据，经与“凯时”对比，再结合粉针剂和其他剂型的PGA1限度，确定研制样品的PGA1限度，从而切实控制杂质的含量，保证药品的安全性。
4、稳定性：考虑到本品剂型的特点，乳粒在贮藏期间可能聚集或分层，除一般要求外，还应包括粒径、包封率、热原和无菌等项目的考察，以判断工艺的合理和产品质量稳定的程度。
以上的思考和建议为个人观点，仅供参考。

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