从概率论浅析药品临床试验的安全性评价

审评三部杨进波

摘要：本文运用概率的理论，分析我国药品临床试验的安全性评价及其应当注意的问题。

实际工作中，经常会遇到以下类似的疑问。如：注册分类3药品做至少100对随机对照临床试验对药品安全性评价意义何在？注册分类1和2的新药临床试验的最低病例数（I期为20至30例，II期为100例，III期为300例，IV期为2000例）能满足安全性评价要求吗？很多人甚至提出不同意见，认为药品临床试验安全性评价的样本大小应按统计学要求进行估算，无需另作规定，否则将诱使申办者追求最低例数进行临床试验。本文从概率论浅析药品临床试验的安全性评价及其应当注意的问题。
药物临床试验的安全性评价是与有效性评价同样重要的一个方面，但又与有效性评价有一些根本性差别。与有效性评价不同，安全性评价更关注某不良反应的发生率，即根据发生不良事件的患者数除以接受研究治疗的患者总数而得到的“粗率”，并比较重视不良事件的个体化情况。那么，在药物临床试验中，如何保证药物上市具有足够的安全性，即样本量究竟需要达到多大才能使发现某个不良反应的“概率”满足统计学和临床医学的要求。
要解决以上疑问，首先必须了解“概率”的相关理论。根据概率论，如果n个病人中，第1、2、……、n个病人的发生不良事件分别设为事件E1、E2、……En，若这些事件是互不相关的，这时E1、E2、……En同时发生只有一种可能，这是统计学中常见的二项分布，其概率是它们各自发生概率的乘积：
P（El与E2与……与En）＝P(E1)×P(E2)×……P(En)
如以总体药物不良反应（adverse drug reaction, ADR）发生率为2％为例，所有病人都发生ADR的概率可以这样计算：0.02×0.02×…×0.02＝。但如果要计算病人未发生不良事件的概率，则必须考虑会有多种可能，比如n个病人中有n－1个发生ADR的“结果”有n－1种：分别是第1、第2、……第n个病人没有发生ADR，其他人都发生了。应分别根据这n－1种可能中每一个的发生概率(发生和未发生不良事件分别是0.02和0.98)，计算出它们的概率，并把这些概率加在一起（因为发生和未发生不良事件是相互排斥的事件），这就是n个病人中有n-1个发生不良事件的概率，不难看出，它应该等于：

理解了概率的初步含义，再看一定例数的样本可发现ADR例数的概率。仍以总体ADR发生率为2％为例，根据以上公式，100例样本至少发现1例ADR的概率为表1中除了发现数为0以外的概率之和，即86.74％。

新药临床试验中，ADR的个体化分析非常重要，只要发现1例某种ADR，都会在后续研究中对此类ADR加以关注。甚至会在将来的药物使用说明书得到反映，以期引起警惕。因此，ADR的发现率尤为重要，特别是作为早期研究的II期临床试验。根据以上原理，可计算我国规定的最低例数对ADR的发现率，结果见表2。

由表2可知，按照法规最低病例数要求，可得出以下结论：（1）完成II期临床试验（或注册分类3至少100对随机对照临床试验）后，发现2％及5％的常见ADR的概率分别大于85％及99％；（2）完成II+III期临床试验后，发现0.5％及1％的一般ADR的概率分别大于86％及98％；（3）完成II+III+IV期临床试验后，发现0.1％及0.2％的罕见ADR的概率分别大于90％及99％；
根据以上结论，不同类型临床试验的安全性评价的目的和策略应当不尽相同。在早期的I期临床试验中，收集安全性数据的目的是识别治疗中最常见的ADR，因为该期试验的研究例数有限，只有那些发生率相当高的ADR才能被观察到。对于一种新的治疗，若在该阶段很快就发现有严重的ADR，将可能导致开发计划的终止。对于生物等效性试验，因为该化合物的药理特性已经熟知，安全性评价不是此类试验的重点，收集安全性数据的目的主要是为了预测待注册产品由于新的变更是否带来明显的ADR，而这一般可以通过药学的质量控制进行管理。
对II期试验或注册分类3至少100对随机对照临床试验而言，其发现常见ADR的概率已经足够，但对罕见安全性事件的监测稍显欠缺。故新药II期临床试验的目的仍是识别常见的ADR，如发现严重ADR，应审慎分析，以决定是否进一步开发。注册分类3药品因在国外已经上市，对其安全性背景已有了解，在国内进行临床试验的目的主要是为了考察因种族差异导致国人发生的不良事件是否与国外有所不同，尽管属于验证性试验，对一般ADR仍有良好的发现概率。
相比而言，III期试验提供了最好的上市前的安全性资料。该期试验样本例数较多，有同期对照组，能更准确地反映出一种新疗法安全性的总体状况，也容易对新疗法的受益／风险(benefit／risk)进行评估。但同时，建议申办者根据安全性分析资料对ADR的严重程度、持续时间、发生频率等安全性事项进行量化，向处方医师提供医疗实践中需要的信息。这些策略和思路是不同于I/II期试验的。
至于上市后安全性监测研究，其主要目的是识别罕见的不良事件并可能对受益／风险情况进行修改。罕见的不良事件常常是意想不到的，很难事先预见到它们的存在。上市后监测研究多是非盲或／和无对照试验，数据收集过程往往不像III期试验那样严格，而且，因为患者可能同时或继续使用若干治疗，确定观察到的不良事件是哪种治疗引起的有相当难度，因而增加了安全性评价的复杂性。尽管有这些限制，仍建议重视收集重要的临床安全性信息并深入到个体化分析。
综上可以认为：（1）法规最低病例要求和统计学要求并不是矛盾的对立面，法规规定是基于统计学要求和其他情况的综合考虑而提出的；从概率的角度分析，我国各期试验最低例数的规定是基于临床试验不同阶段的目的和策略而定，对安全性评价有一定的价值，即对药物安全性评价有基本充分的考虑。（2）根据临床试验的类型不同，安全性评价的目的和策略也不尽相同，对I期临床试验，收集安全性数据的目的是识别治疗中最常见的ADR，以决定是否进一步开发。（3）II期试验对识别常见的ADR已经有足够的临床意义，此期如发现严重ADR，应审慎分析，以决定是否进一步开发。（4）注册分类3至少100对随机对照临床试验主要考察因种族差异导致国人发生的不良事件是否与国外有所不同，尽管属于验证性试验，对一般ADR仍有良好的发现概率，建议分析时对国外已经发现的ADR加以重点关注（尽管试验方案不会刻意去设计）。（5）III期试验的安全性资料具有最好的统计学意义和临床价值，但必须对安全性事件的严重程度、持续时间、发生频率等进行量化，向处方医师和患者提供医疗实践中需要的信息。（6）IV期试验对发现罕见的不良事件意义重大，但因影响因素较多，故必须深入到ADR个体化的情况。
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