苯妥英钠生物等效性试验指导意见草案

包含非强制性建议ucm428264

苯妥英钠生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是FDA目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并不与FDA或公众有任何绑定。可采用本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足成文的法规要求。如果想要讨论另一种方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分:苯妥英钠

剂型/用药途径:缓释胶囊；口服

推荐的研究方案: 2个

1．研究类型:空腹生物等效性试验

试验设计：单次给药、双处理、双序列、四周期、全复制交叉体内试验

给药剂量：300 mg剂量：1×300 mg

受试者：健康男性和女性，一般人群。

附注：清除期至少14天。应在试验中使用橙皮书中指定浓度作为参考目录药物RLD。申请应使用苯妥英钠参比药品校正的生物等效性方法。

------------------------------------------------------------------------------------------------ 2．研究类型:餐后生物等效性试验

试验设计：单次给药、双处理、双序列、四周期、全复制交叉体内试验

给药剂量：300 mg剂量：1×300 mg

受试者：健康男性和女性，一般人群。

附注：

待测的分析物在适当的生物体液中：血浆中的苯妥英

生物等效性的基础90% CI可信区间：苯妥英

体内试验的豁免请求：给药剂量为200 mg的试验符合以下条件的可以豁免：1剂量为300 mg时生物等效性试验数据符合要求2所有剂量组的处方比例相似3所有剂量组的体外溶出试验数据理想。

溶出度试验方法和采样次数：

请用USP方法对所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验受试药品和参比药品。

种溶出介质pH 1.2，4.5 和 6.8缓冲液，水中，使用美国仪器I在100 rpm下或仪器II在50 rpm下得到的溶出曲线。在适当情况下，可能须要提高搅拌速度。如果必要的话，可加入少量的表面活性剂。建议参照以下的取样次数：从开始后1小时、2小时、4小时以及在这之后每2小时一次，直到80%的药物溶出。对比溶出曲线应包括每个时间点单独的片剂数据以及12片片剂的平均、范围和标准偏差。将在应用研究综述中确定技术参数。

说明：基于以下证据，FDA确定苯妥英是一种治疗指数狭窄NTI的药物：

在有效的苯妥英浓度和具有严重毒性的浓度范围较为狭窄

不准确的计量或浓度会导致治疗失败或者严重的中毒

苯妥英是基于药代动力学测试的治疗监测药物

苯妥英有低到中度个体内变异

在临床实践中剂量在小增量范围小于20%内调整

试验应是全复制的交叉设计的目的是：

测量生物等效性限于参比药品的可变性

比较受试药品和参比药品的个体内变异

欲知使用参比药品校正的平均生物等效性方法进行NTI药物的数据统计方法的详细信息，请参照华法林钠的指导草案。

2007年5月推荐；2014年11月修订

苯妥英钠生物等效性试验指导意见草案

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