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2006-01-24
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其他
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现行有效
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CDE电子刊物
审评四部 王水强 赵建中
摘要:本文较为全面地介绍了抗抑郁药物临床研究的基本内容,包括临床试验的设计、疗效评价方法和评价标准等。
关键词:抑郁症 药物治疗 临床试验
一、引言
一种药品,只有当其用于治疗重性抑郁发作(major depressive episodes)有效时,才能考虑作为抗抑郁药物。 重性抑郁发作为抑郁综合征,与单纯的抑郁症状可以鉴别。
在不同的分类系统中,对抑郁症(Depressive disorders)进行了分类,如 DSM-IV 、ICD-10。依照 DSM-IV,抑郁症可分为重性抑郁症(Major Depressive Disorder)、心境恶劣(Dysthemic Disorder) 和非特异性抑郁症(Depressive Disorder Not Otherwise Specified)。
该指南仅涉及重性抑郁症,其临床特征为一次或多次重性抑郁发作。
重性抑郁症是一种常见病,人群的终生患病率约为15 %,在女性中可能高达25 %。重性抑郁症并非良性疾病(benign disorder),自杀的危险性大,并有慢性化趋势,经常会出现复发(relapse)和再发(recurrence)。
治疗重性抑郁的关键在于控制急性症状和维持发作后缓解期的疗效(the index episode)的;其次是预防新的发作(new episodes)或再发(recurrence)。
在双向障碍的病程中可见重性抑郁发作,这时应称作“双向抑郁”。
二、临床研究
(一)药效学研究
可采用多种试验进行药效学研究,但目前还没有专门的人类抑郁症模型。认知、反应时间或睡眠结构研究,可能会为药物不良反应提供一些资料。
(二)药代动力学研究
应当进行常规的药代动力学研究(参见人体药代动力学研究指南),尤其是在量-效关系研究中,可探讨个体的血浆药物浓度。
(三)药物相互作用研究
在研究可能的药代动力学和药效动力学相互作用时,一般要遵循药物相互作用指南。对于药效学相互作用,应对药物与酒精和其他CNS活性药品的相互作用进行研究。
(四)临床试验
1、研究人群
应根据国际公认的分类系统(如:DSM-IV)的诊断标准对抑郁症进行分类,如果有抑郁症实际类型方面的其他资料,也可采用ICD-10。在整个药品开发过程中应采用同一个分类系统。只采用量表评分是不够的,它们不能用于诊断。
重性抑郁症可进一步分为轻度、中度和重度。临床试验通常会入选病情为中度的患者,因为在轻度抑郁的患者难以证明药物的疗效。在中度抑郁患者中显示出满意的受益/风险比,可获准用于“重性抑郁发作”。应当尽可能记录更多的描述性参数,如发作的严重程度、详细病史(如抑郁症的持续时间、本次发作的持续时间、总发作次数、以及以前的治疗转归等)。
另外,根据适当的量表,阈值评分可作为入组标准。
有关适应症的剂量探索和关键研究中,最好选择临床状况一致的样本(参见“有关抗抑郁药物临床研究特殊问题的几点考虑”的第三部分)。
尽管有些早期研究可能在住院患者中进行,但整个数据库中大多数研究要在门诊患者中进行。
在研究药物预防再发的作用时,应当包括符合重性抑郁症(再发)标准、处于持续缓解状态的患者。为鉴别复发和再燃,病人应在预先确定的一段时间内停止用药且病情稳定,以防万一有抑郁发作而难以进行研究。对于双相障碍患者复发的预防应遵循相关指南。
2、研究设计
原则上,要评价药品的效果,就必须进行平行、双盲、随机的安慰剂对照试验。一般情况下,还需要和足量的标准产品进行比较,研究设计中应当说明选用剂量和对照药的合理性。
一般说来,为排除安慰剂有效的患者而设立安慰剂洗脱期并无助益,并可能妨碍试验结果的推广。当患者已使用抗抑郁药治疗时,洗脱期是必要的。应对排除安慰剂有效者的各种原因进行讨论。
此外,应按临床标准(有效者)和生物统计学标准论证样本量大小的合理性。统计分析应当包括多个方面:如意向治疗人群分析、符合方案人群分析等。在试验方案中,应预先制订对脱落和缺失数据的处理方案,讨论对疗效估计不足或过高的风险(参见其他生物统计指南)。
在患者评价方面,要对研究者进行适当培训。预先评估每位研究者量表评分的一致性(κappa值),必要时还应记录研究期间各评分者之间的可靠性(κappa值),可靠性分析包括诊断和用于评估疗效和/或安全性的量表,根据具体情况而定。
必须详细记录研究前用药和合并用药情况,相关用药必须进行洗脱,并应根据可能出现的情况提供补救药物。
如果治疗开始时必须使用抗焦虑药或催眠药,应该按照用药情况进行分层,分析这些药物对疗效的影响。
必须详细记录脱落情况、脱落原因及脱落时间;应记录经过筛查但未入组的患者的资料。
必要时,可将标准化的心理治疗、心理教育、心理支持或心理咨询作为辅助治疗,尽管这可能会增强安慰剂效应,但要预先在方案中做出规定。要详细记录,并且要分析这些辅助治疗对疗效的影响,认真评价潜在的中心效应。
临床试验有短期试验、长期试验二种类型:
(1)短期试验
要确定临床有效剂量范围的下限和最佳有效剂量,就必须至少采用3个剂量进行的对照、平行、固定剂量研究。一般情况下,增加一个安慰剂组和一个活性药物对照组是有益的。
申报文件中,还应当包括与安慰剂和/或活性对照药进行比较的平行对照研究,最好是3组或多组研究。因为此类研究必须进行内部验证,因而引入了检测灵敏度的问题。研究目的可以是优于安慰剂或活性对照药,也可以是显示出与公认的标准抗抑郁药相比,试验药的受益/风险评估至少相仿。
这些试验的持续时间通常为6周左右。
(2)长期试验
由于所研究的抑郁障碍的特点,进行较长期的双盲试验是必须的,以验证在一次发作期间的效果可以保持。在“有关抗抑郁药物临床研究特殊问题的几点考虑”的第二部分讨论了这些试验的设计和持续时间。
申请注册时无需进行能预防新的发作的研究,尽管这种研究很有价值。
为研究长期治疗的最佳剂量,应考虑对试验药采用多个剂量进行研究的价值。
3、疗效评价方法
要使用量表评价疗效,应根据试验质量标准(可靠性、效度)论证量表选择的合理性,检测量表的灵敏度。为了评价好转,需要制定专门的评分方法。
目前采用较多用于评定症状好转的量表包括:汉密顿抑郁量表(最好是17项)、Montgomery Asberg抑郁量表。方案中应当明确将哪个量表用作主要变量。
另外,总体评价(如临床总印象量表的第2项)也可作为终点评定的次要指标。
4、疗效评价标准
应当从临床价值和统计学意义两个角度对结果进行讨论。如果发现疗效只存在统计学有意义,即使分析指标稳定也应该根据试验目的,从临床的角度进行讨论。此外,值得一提的是产品的临床效应是评价受益/风险的基础,在估算样本量含量时也要考虑到这个问题(见2.研究设计)。进行多个研究将降低重性抑郁症临床研究的不可靠性问题。
(1)短期试验
“好转”应采用基线和治疗结束后症状评分之间的差异、有效患者的比例来表示。对于重性抑郁症,常用量表的减分率大于50%被认为是有临床意义的疗效;也可以使用“有效”的其他定义,如轻度抑郁患者的“缓解率”,但必须在试验方案中论证这些定义的合理性。
缓解是指没有遗留或仅遗留很少疾病表现的状态。在试验方案中,所采用的评分量表应经过验证,必须确定评分量表的阈值,并要论证阈值的合理性。
(2)长期试验
在随机撤药试验中,通常用病情恶化(复发)的病例数和/或时间表示药物疗效,这两个疗效指标的标准都值得关注。哪个作为主要标准,它们在临床方面的意义如何将取决于入选患者的类型和试验目的,而且必须在方案中论证其合理性。分析时要认真考虑由脱落和处理脱落的统计方法可能造成的偏倚。
恶化和复发必须在方案中予以定义,并且应当具有临床意义。通常根据一次或多次访谈时的量表评分判断有临床意义的症状增多。
在预防再发的试验中,也必须在方案中对再发作出规定。通常所说的再发是指有临床意义的抑郁症状的再度出现(根据经过验证的量表的评分判断)。
5、安全性方面
对发现的不良事件,应当明确其与治疗持续时间、剂量和/或血浆药物浓度、恢复时间、年龄和其他相关变量间的关系。应当进行适当的实验室检查和心脏方面的记录作为临床观察的补充。最好根据实际情况,使用专门的评分量表。
对临床试验过程中发生的所有不良事件,都应当作完整记录,对治疗期间的药物不良反应、脱落情况和死亡患者分别进行分析。要特别注意自杀的可能性,某些情况下还要特别注意发生5-羟色胺综合征的可能性。
对于意外用药过量或故意用药过量,应当提供与临床特点和治疗措施有关的各种资料。
根据对不同受体部位如5-羟色胺能受体、多巴胺能受体或去甲肾上腺素能受体的作用,或抗胆碱能作用、抗组胺作用,应特别注意评价所研究产品类药物特有的潜在不良反应。
(1)反跳/撤药症状/依赖性
停止药物治疗,可能会发生反跳和/或撤药症状。设计试验时应该考虑到这些问题,能够对这些现象进行研究。在一些短期临床试验和长期临床试验中,应突然中断治疗,病对患者进行适当时段的随访,在适当时间记录发生反跳和/或撤药症状的情况。
要探讨新的化合物是否会产生依赖性,或有发生依赖性的可能时,则必须进行动物试验。根据动物试验的结果,可能需要在人体进行进一步的研究。
(2)精神病学不良反应
根据药物的种类及与不同受体的相互作用,必须研究对认知、反应时间和/或驾驶的影响,以及镇静作用的程度。药品的特殊作用必须基于特殊研究结果。
(3)血液学不良反应
要特别注意中性粒细胞减少症、粒细胞缺乏症和再生障碍性贫血的发生率。
(4)心血管不良反应
应当研究心血管事件,如高血压、体位性低血压,以及药物对心脏的影响(如对QT间期的影响)。
(5)性功能障碍
要特别注意对性功能和性欲的影响。
(6)长期安全性
(本文内容源于EMEA《治疗抑郁药物临床研究指南说明》)
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