抗脑肿瘤药替莫唑胺可导致再生障碍性贫血副作用研究现状

信息部董江萍胡晓玲

多形性胶质细胞瘤是最具侵袭性、最致命的原发性脑瘤，平均预期寿命短到54-65周。每年，在美国有超过17,000人被确诊为患有原发性恶性脑瘤，占所有癌症患者的1.3%。1998年有13,300人因此而死，在年龄在15-34岁之间因癌症而死亡的人群中，它是第二大死因。据我国六城市居民中调查，颅内肿瘤患病率为32/10万，一项世界性的统计为40/10万。在全身肿瘤的发病率中，脑瘤的发病率仅次于胃、子宫、乳腺及食管肿瘤的发病率，约占全身肿瘤的2%，这其中40%以上为胶质细胞瘤。恶性的胶质细胞瘤由于分化不全，且深入神经细胞深处，手术不可能全部切除，复发可能性大，必须结合放疗和化疗进行控制，但目前可用于化疗的药物很少，疗效也有限。
替莫唑胺为口服化剂类的抗肿瘤药，因易于透过血脑屏障，1998年被美国FDA及欧盟批准用于常规治疗后复发的多形性胶质细胞瘤、间变性星形细胞瘤的治疗，是目前极少的几个治疗脑肿瘤的药物之一。该药已在欧盟、澳大利亚、加拿大、瑞士等29个国家注册。我国也已批准该药上市，批准的治疗适应症为多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤。
替莫唑胺与放射疗法共同使用，并用于维持治疗。它也是除了亚硝(基)脲和丙卡巴肼之外用于治疗顽固的多形性成胶质细胞瘤的药物。替莫唑胺在体内PH值下转化成活性代谢产物，使DNA烷基化，进而中断DNA的合成。
近几年，FDA对替莫唑胺进行了安全性考察，自1999年8月11日至2006年11月3日，FDA收到了18例服用替莫唑胺患者产生再生障碍性贫血的病例报告，其中国内14例，国外4例。收集到确与之相关的再生障碍性贫血的病例，有些不良反应甚至是致命的。 FDA提醒医护人员高度关注已有顽固性或长期骨髓抑制的病人服用替莫唑胺后出现再生障碍性贫血的可能性，并及时通过MedWatch向FDA 的提交出现不良反应病例情况。
报告中病人的平均年龄为48岁（4-75岁）。男性偏多（56%）。10名病人具有批准的适应症，包括多形性恶性胶质母细胞瘤（5名）和间变性星形细胞瘤（5名）。其余病人分别为以下癌症患者：少突神经瘤（3），室管膜细胞瘤（1），神经胶质瘤（1），成神经管细胞瘤（1），不详脑瘤（1）， 1名未知。8名患者服药同时接受了放射治疗。从开始服用替莫唑胺到出现再生障碍性贫血的平均时间为36天（5-578天）。9名病人没有接受放射治疗，并按说明书剂量服用替莫唑胺，从开始服药到出现再生障碍性贫血时间为1-3个月。
涉及病例患者均无各类血细胞减少症或再生障碍性贫血病史。11例患者通过活组织检查确认出现再生障碍性贫血。6例病例之前曾同时服用了与再生障碍性贫血有关的药物，包括烷化剂（白消安，环磷酰胺，美法仓，氯甲烷，亚硝(基)脲，氮烯咪胺），抗癫痫药以及抗生素。由于服药具体时间不明确，因而不能确定再生障碍性贫血的发生是否确实与服用替莫唑胺有关。
该药严重不良事件包括： 8例死亡病例， 8例住院病例。死亡的8人中，3人死于可能由替莫唑胺引起的再生障碍性贫血的并发症，2名继发性死于骨髓抑制并发症， 3名死于疾病的恶化。5名病人停止服用替莫唑胺后恢复，恢复时间分别为1和4个月。基于本药物上市后报告，很多案例中的再生障碍性贫血的严重度很难界定。部分病例显示，虽然病人同时服用了其他与再生障碍性贫血有关的药物，但不能排除替莫唑胺的潜在作用。
近期，该产品说明书增加了关于骨髓抑制的警告用语，说明该药存在血细胞减少的不良反应症状。

抗脑肿瘤药替莫唑胺可导致再生障碍性贫血副作用研究现状

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