含氟氯西林等抗生素复方制剂技术评价的相关考虑

由氟氯西林、氯唑西林、双氯西林分别与阿莫西林、氨苄西林按1：1组成的复方制剂是上世纪早期以氟氯西林、氯唑西林、双氯西林对β-内酰胺酶的相对稳定性为依据，解决阿莫西林、氨苄西林耐药的一种举措，此类产品在国内外均有上市。
随着特异性的β-内酰胺酶抑制剂的上市，对此类复方制剂立题的合理性，我中心一直高度关注，并组织多次讨论。在过渡期品种集中审评专项工作中亦组织有关专家对该类组方的立题等问题进行了再次讨论，会议讨论认为：氟氯西林等对β-内酰胺酶比较稳定，在未发现特异性β-内酰胺酶抑制剂时组方用来保护阿莫西林，起到一定的抑酶作用；在β-内酰胺酶抑制剂上市后，该类组方的临床价值已经不大，目前使用阿莫西林时，尽量不使用复方制剂，而主要针对敏感菌用药。
近年来在审评过程中，我们对该类复方亦逐渐形成类似认识：当初二者组成复方为利用氟氯西林杀灭产β-内酰胺酶细菌的作用以及阿莫西林较为广泛的抗菌谱，旨在氟氯西林抑制β-内酰胺酶的基础上充分发挥阿莫西林的抗菌活性。但因国内外抗生素多年不合理的使用和其他原因的变迁，革兰阳性球菌中已出现氟氯西林钠的耐药菌株，故该品抑酶活性远不如现有常用的β-内酰胺酶抑制剂（如克拉维酸、舒巴坦或他唑巴坦）高，故该类处方已为非主流处方。
从国内外上市情况的调研结果看，由于细菌耐药性的发展和新酶抑制剂的发展，该类复方已逐渐成为非主流产品，但由于历史原因，国内已有多个品种上市，国外亦仍有部分国家和地区有该类复方上市，且氨苄西林氟氯西林胶囊仍收载于英国药典。
上述现象提示该类复方药物尽管在一定的范围内可能仍有治疗价值，但迄今仍缺乏针对其组方特点进行的系统、完善的临床试验数据，以评价其对目前国内临床致病菌的抗菌谱和和组方合理性。因此，不鼓励开发该类复方制剂。
经过相关审评人员的多次会议讨论，结合既往的处理尺度和目前的认识，我们提出今后在该类复方的研发和审评中应关注以下问题：
1、对于仿制国内外已上市品种的注册申请，药学方面应按照相关指导原则的要求，并参考国内外新版药典中收载的质量标准，对申报药品及其使用的原料药进行全面详细的质量研究；同时，应尽可能与原研品种进行杂质和制剂学特性的对比研究。临床方面首先应充分调研该品种的上市背景和目前的临床使用情况，以作为研发依据。临床试验不宜简单套用注册分类3或注册分类6的要求，而应针对组方立题和品种特点设计合理的临床试验方案，如：（1）入选标准应有明确规定，如病种的选择，应根据组方特点决定是否为产β-内酰胺酶细菌引起感染的病例。（2）对照药：建议选择目前临床广泛应用、公认有效的抗菌特点类似药物作为对照药。（3）疗效分析：因抗菌药物主要反映致病菌导致感染的疗效情况，故建议在ITT和PP分析基础上，需进一步分析有细菌学证据人群的疗效，即modified ITT（or bacteriological ITT）人群和modified PP（or bacteriological PP）人群的疗效，还可进一步分析产酶菌导致感染的疗效结果。为该组方的临床实际适用范围和治疗价值的评价提供数据支持。
2、对于已完成临床试验或已上市的品种，我们将根据其前期研究情况，以适宜的方式告知申请人继续开展相关临床研究，为后续评价提供信息。
3、在该类复方制剂的临床适用范围、治疗价值和组方合理性的评价数据尚不十分充分的情况下，根据药品注册管理办法和相关审评原则，我们不支持目前继续开发该类复方的新剂型和新规格。

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