氟喹诺酮类缓释制剂研究和技术审评中应考虑的问题
赵明、孙涛、王涛、文宇、陈晓媛、魏农农
（2004年9月29日）
氟喹诺酮类药物为近二十年来发展极为迅速的抗感染类药物之一，疗效显著安全性好而在临床广泛用于各系统的细菌感染性疾病。此类药物现已发展到第四代，抗菌谱在不断扩大，作用在不断加强，剂型也多种多样，应用范围在不断拓展。
随着FDA批准拜耳公司研发的盐酸环丙沙星缓释片的上市，氟喹诺酮类缓释制剂的开发逐渐成为国内外（特别是国内）关注的热点。印度南新制药有限公司研制的盐酸环丙沙星缓释片及氧氟沙星缓释片已经上市后，我国也有多个单位陆续研究了氟喹诺酮类药物的缓释制剂，包括盐酸环丙沙星缓释片、氧氟沙星缓释片、盐酸左氧氟沙星缓释片、盐酸环丙沙星缓释胶囊等。这些品种所采用的缓释技术、处方、适应症、用法用量等不尽相同，如何从技术的角度把握此类药物开发成缓释制剂的关键问题，已经成为各方的关注点，并具有明显的导向性。我们在对此类制剂进行梳理，并结合药物作用机制、药代动力学进展、临床用药情况等进行讨论，以立题合理性为中心，对氟喹诺酮类缓释制剂研究和审评中应考虑的问题进行归纳后，提出如下看法。
一、 正确认知氟喹诺酮类药物发展的阶段特性
氟喹诺酮类药物为化学合成抗菌药，1962年由于萘啶酸的首创而面世，由于抗菌谱广、体内分布广、组织体液中药物浓度高、易达到有效抑菌或杀菌水平、半衰期长、使用方便而受到重视。其按照化学结构、抗菌作用和体内过程而划分为一、二、三、四代，剂型以口服制剂和静脉注射制剂为主，并也有眼科制剂、皮科制剂等局部作用为主的局部制剂上市。近3-4年来，已经有盐酸环丙沙星缓释片和氧氟沙星缓释片陆续在印度、美国等国家上市，并有其他同类药物的缓释制剂正在研制之中。半衰期长的氟喹诺酮类药物的临床使用方法已经由小剂量一日二次转变为大剂量一日一次。由此可见此类药物开发的阶段性。分析已上市的缓释制剂的研发过程，可见药效动力学、药代动力学、临床研究和制剂技术的发展构成了这个阶段的主要内容，也反映了其特性。因此，在对此类缓释制剂的技术审评中，要充分认知此类药物的发展阶段，理解各个阶段的内涵及特性。
二、 氟喹诺酮类缓释制剂立题合理性的建立
氟喹诺酮类缓释制剂的研究和技术审评中，把握的关键问题是对其立题合理性的判定。对于开发单位而言，比较常见的立题依据符合简单三段论模式，即国外有某缓释制剂上市，公司领导决定开发相同品种，研究部门就从一般改剂型的角度开发了该缓释制剂。这种模式可以开发一个新剂型，但其根本的缺陷在于未认知开发缓释制剂的道理，没有从立题上由表及里地深入阐明其依据。同样，对于技术审评部门而言，也存在着相同的问题，即国外上市了某个缓释制剂，审评中就以此为主要依据来判定其合理性，而不从深层次的角度来分析判断立题合理性的判定。合理性的判定应从以下几个方面来考虑：
（一）基础研究
1、 药理基础和特性
药理基础和特性主要包括药效学、药代动力学等，具体为抗菌谱及其MIC（包括MIC50、MIC90）、PAE、首过效应、治疗范围、吸收特性（包括部位）、组织分布特点及体液和组织中的药物浓度、消除方式及药物浓度等等。在充分认知其药理基础和特性的基础上，分析其合理性。
2、 PK/PD模型
在从药理基础和特性方面分析后，尚需要用PK/PD模型来进行分析。根据分析结果，判定药物的属性。从目前的认识情况来看，将抗生素分为时间-依赖型(Time-dependent)和浓度-依赖型(Concentration-dependent)两类。二者有本质的不同。
时间－依赖型包括-内酰胺类、红霉素、克林霉素、TMP/SMZ等。本类抗生素到达临界浓度后，再加大浓度杀菌作用并不增加，药物进入菌体停留时间短，多无PAE，浓度降至MIC，其超越MIC或MBC的时程，随致病菌敏感性不同有所差异。T>MIC时间至少是给药间隙的40~50%或60～70%，最好是85%以上，可达临床细菌学治愈。
浓度－依赖型包括氟喹诺酮类、氨基糖苷类和甲硝唑等。本类抗生素的浓度越高杀菌作用越强，并表现持续长久的药效和PAE及PALE 与PA-SME。体外抗菌试验、动物感染模型与人体试验均显示其PK/PD 的模型的PD参数为Cmax/MIC与AUC24/MIC，均可使细菌清除并能预防治疗中耐药菌产生。
PK/PD研究是前期研究的重点，对于其研究结果的分析是合理性判定的重要依据。
3、 耐药性
抗生素类药物不同于其他药物，使用不当会引发耐药性，限制临床使用。滥用和小剂量接触是引起耐药性的主要因素。缓释制剂的释放行为和体内药物代谢过程明显不同于普通制剂，组织内药物浓度较低，甚至不能达到临床治疗所需要的冲击浓度和/或杀菌浓度，而是长期处于抑菌浓度的范围，易于诱导耐药性的产生。
4、 适应症
缓释制剂与普通制剂的药代动力学行为明显不同，局部组织器官的药物浓度差异较大，而临床上要求其局部组织器官的药物浓度必须达到治疗所需要的药物浓度，不能简单地将普通制剂的适应症全部转变为缓释制剂的适应症，而应通过临床验证来最终确定病原菌和疾病部位。因此，在立题分析时，要对缓释制剂拟订的适应症进行必要的考虑。
5、 制剂技术
制备一个缓释制剂在药学方面并无太多困难，但所选用的制备技术应充分考虑临床治疗的需要，在处方组成、吸收部位等应有试验基础。如盐酸环丙沙星缓释片的处方组成为35%的速释部分和65%的缓释部分，并采用了双层片制备技术。
（二）把握关键
在分析了品种的基础研究结果之后，尚应针对缓释制剂的核心内容，进行深入的分析和思考。在这个阶段，主要围绕着适应症、PK/PD和制剂制备技术来考虑。
1． PK/PD
PK/PD研究结果对于判定缓释制剂立题合理性起着关键作用，对于PK/PD研究结果的分析，要重点考虑所建立的药代动力学行为与临床治疗需要的关系，要以合理发挥治疗作用、达到治疗疾病的目的为前提，而不是减少了用药次数、增加依从性等表面上的需要。需要强调的是减少用药次数、增加依从性并不是开发缓释制剂的主要原因，有些一日给药一次的药物并不是不能开发为缓释制剂。
2． 适应症
缓释制剂与普通制剂有其明显的药代动力学特征，临床应一般用特殊的适用范围，要特别注意适应症的选择。普通制剂的适应症并不完全适用于缓释制剂，缓释制剂的适应症要根据其自身的药代动力学行为和药效学研究结果来分析。一般而言，缓释制剂的适应症比较窄，作用比较局限。
3． 制备技术
缓释制剂的制备技术并不困难，但要达到缓释制剂的技术要求就存在较多问题，需要对其活性成分的选定和比例的确定、辅料的选择、设备需求等进行充分的考虑和研究，要紧密结合活性成分的特性来选择。
（三） 综合分析
判定立题的合理性，不能单纯依靠某个方面的数据，而是必须将各个方面的数据加以综合分析，全面认知后再做出合理的判断。在分析时，要特别注意结合其目的是为了满足临床的特定治疗需要，而不是仅仅减少用药次数，增加患者依从性等，在整体上予以考虑。
三、 临床前的研发考虑
在判定了立题合理性之后，对于临床前研究内容的分析尚应考虑两个问题。一是从整体上判断是否是一个缓释制剂，这时需要密切结合处方组成和制备工艺等来考虑，要针对不同的目的来区别对待。二是各项研究所获得的数据是否支持立题的合理性，在综合分析的基础上，阐明合理性的所在。
四、 临床研究的考虑
在确立了开发氟喹诺酮缓释制剂的立题之后，批准进入临床研究阶段，对其临床研究内容主要考虑以下两个方面。一是进一步确认缓释特性。因为改变了体内释放行为，因此须按照一般缓释制剂要求进行与参比制剂相比较的单次和多次药代动力学研究，以证实制剂的缓释特征。另外重要的是，根据获得的PK/PD参数推断所开发制剂是否能够达到前述立题要求，剂量规格的设置是否合理。二是对适应症、安全有效性的验证。须进行临床试验进一步证实所开发制剂具有普通制剂同样甚至更优的安全有效性。注意其适应症的定位，应根据其药代特点慎重选择，通过临床试验结果最终确定说明书中适应症。在基本确立了立题合理性后，对于这两方面的要求，尚应注意区分不同的情况区别对待，其临床研究侧重点也不相同。
对于完全仿制国外已上市的品种，处方、辅料和设备等完全一致者，其临床研究就相对比较简单，即进行药代动力学研究和已确定适应症（包括剂量）的临床验证。对于基本同国外已上市产品一致，但部分内容有所变化，则其临床研究就需要侧重于对变化因素的研究。对于完全创新的品种，则其临床研究必须进行全面的探索性研究，包括药代动力学、处方、规格、剂量、适应症、安全有效性等。
由上可知，缓释制剂的研究和评价要针对其立题依据、处方设计、试验数据等具体情况进行系统的综合分析，把握关键环节，遵循其固有的规律，正确认知氟喹诺酮类药物发展的阶段性，关注研究和评价的渐进性和阶段性，在研究中创新，在创新中广泛开展研究，并不断修正我们的认识，求得双赢。
类别:审评三部
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