FDA临床研究指南《临床试验中种族数据和民族数据的收集》简介

审评四部审评八室赵建中审校

在2005年6月，FDA批准了BiDil用于黑人患者心力衰竭的治疗。这是FDA批准的第一个用于按种族确定的患者来治疗疾病的药物。这个药物在普通人群中开展了2项试验未能显示受益，但是提示黑人患者使用BiDil有获益。于是申办者在1,050例黑人患者中研究了这个药物，结果显示其安全有效。
2005年9月，FDA正式发布了《临床试验中种族数据和民族数据的收集》这一指南。该指南建议在美国开展的临床试验中和在外国开展的由FDA管理的临床试验中，采用标准化的方法收集和报告种族资料和民族资料。推荐的标准化方法是由FDA管理预算办公室（OMB）制定的。该指南列出了OMB对种族和民族的分类，叙述了FDA建议使用这些分类的原因。并提出了在标准化数据集中（比如研究数据表格模式）或在电子化通用技术文件（eCTD）中递交的研究数据内的种族数据和民族数据格式。
我国的法规中尚未要求申办者申报按照人口统计学亚组（年龄、性别、种族）所做的安全性数据和有效性数据总结，以及对特殊亚组是否需要调整剂量或给药间隔的分析。但是，这份指南及其提供的例证给了我们一些有益的启示。
一、人群亚组研究的意义
在美国人群不同种族亚组和不同民族亚组中早已观察到医疗产品效应的差异。这些差异也许由内在因素（比如遗传、代谢、排除）所致，也许由外在因素（比如饮食、环境暴露、社会文化问题）所致，也许由这些因素之间的相互作用所致。例如在美国，与在亚洲后裔和非洲后裔中相比，一个重要酶（CYP2D6）的水平在白人中更有可能异常底下，而这个酶可代谢属于各个治疗领域的药物，比如抗抑郁药、抗精神病药和β阻滞剂。其他研究已显示几类抗高血压（β阻滞剂和血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂）对黑人的疗效很差。已经注意到皮肤结构和生理方面的种族差异能够影响皮肤用药和外用产品的疗效。临床试验已经显示与其他种族亚组相比，在黑人中对用来治疗丙型肝炎的干扰素-α的应答率低。
二、FDA建议用OMB分类的决定
OMB称其种族和民族分类不属于人类学分类，也不是按科学方法进行指定，而是描述社会文化结构的分类。卫生与人类服务部（HHS）决定其所属的报告统计资料的机构要采用这些标准化的分类，因为这些分类与评价各种卫生相关性数据相对应，其中包括公共卫生监督与研究。FDA认为使用当前的OMB分类和以后的各个修订版有利于比较由FDA分析的研究和由其他机构收集的数据。通过帮助FDA评价亚群之间药物效应的潜在差异，采用标准的分类收集数据能够提高患者的安全性。采用标准分类也许还有利于进行力图发现效应差异的分析。
虽然长期以来FDA一直要求递交某些临床试验受试者的种族数据和民族数据，但是以前FDA对收集和报告数据时要使用的分类没有制定过明确的建议。1998年，FDA颁布了人口统计学规则，这个规则反映出FDA和卫生团体内部在以下方面的认识越来越多(1)特定药品在人群不同亚组中的效应可能不同，(2)虽然应当尽力去发现在这些亚组之间的有效性差异和不良反应差异，但是没有始终如一地进行这样的努力。在人口统计学规则中，FDA讨论了在临床试验中收集按性别、种族、年龄和其他相关分类分成的人群亚组的数据的重要性。FDA建议在某些临床试验中申办者要请受试者确认其种族，并且如果想得到这些资料，建议申办者在收集种族数据和民族数据时应用OMB分类。
在美国和在其它国家开展的关于FDA管理的产品的临床研究收集种族数据和民族数据时，FDA建议申办者使用该指南中所概述的分类。虽然在研究或现场适合的情况下，可以收集更详细的种族数据和民族数据，但是FDA建议在将这些数据申报给FDA时，这些更详细的种族数据和民族数据要和所有临床试验受试者已经确定的OMB分类关联起来。
三、在临床试验中收集种族数据和民族数据
对于在美国开展的研究，FDA建议采用两个问题的格式，建议试验受试者自我报告种族起源和民族起源。根据当前的OMB法令，FDA对收集数据提出以下建议：
1.建议使用两个问题的格式询求种族资料和民族资料，民族问题要先于种族问题。
2.建议研究受试者尽可能地自我报告种族资料和民族资料，建议允许个体指认多个种族身份。在不能收集自我报告的指认时（比如由于患者没有能力回答时），建议从一级亲属或其他对此颇有了解的能提供资料者询求这些资料。
3.对于民族，建议至少要提供以下选择：
l 西班牙血统或拉丁美洲血统
l 不是西班牙血统也不是拉丁美洲血统
4.要是分开收集种族资料和民族资料，我们建议对种族至少要提供以下选择：
l 美国印第安人或阿拉斯加土著人
l 亚洲裔
l 黑人或非洲裔美国人
l 夏威夷土著人或其他太平洋岛人
l 白人
5.在某些情况下，就象在OMB法令15中所建议的，最好是获取更详细地种族资料和民族资料（比如白人可以代表欧洲血统、中东血统或北非血统；亚洲裔可以代表范围从印度到日本整个区域的血统）。如果收集更详细的种族特征或民族特征的目的是提高数据的一致性，建议这些特征要追溯到3和4中列出的分类（5个和2个），对种族至少要追溯到5个，对民族追溯到2个。如果最好是获得更详细的特征，那么建议使用“Health Level Seven参考信息模型结构词汇表（Health Level Seven’s15 Reference Information Model Structural Vocabulary Tables）”中的“种族和民族词汇表”。这些词汇表提供了可追溯到更详细特征的OMB特征表述和概念的ID代码集，有助于保证溯源性的一致性。如果在种族分类和民族分类的表述方面存在差距，鼓励申办者和相应的评审部门讨论种族问题或民族问题。
四、在美国以外开展的临床试验
为了有助于评价外国研究的人群数据与美国人群的相关性，建议申办者收集在美国以外开展的临床试验研究受试者的数据时，采用OMB标准化分类。但是，FDA承认推荐的这些种族和民族分类是在美国制定的，这些分类不一定适合描述其它国家的种族和民族。因此对在美国以外开展的研究，建议采用更详细的分类，为申办者充分表述种族特征和民族特征提供灵活性。如果申办者决定采用更详细的种族和民族特征表述，对分析目的而言数据能否追溯到下文所描述的推荐分类至关重要。如果最好是获得更详细的特征，那么建议使用“Health Level Seven参考信息模型结构词汇表”中的“种族和民族词汇表”。这些词汇表提供了可追溯到更详细特征的5个和2个OMB特征表述和概念的ID代码集，使用这些词汇表有助于保证溯源性的一致性。如果在种族分类和民族分类的表述方面存在差距，鼓励申办者和相应的评审部门讨论这些问题。
1.对于民族，推荐以下分类或使用可对应于下列2个分类的分类：
l 西班牙血统或拉丁美洲血统
l 不是西班牙血统也不是拉丁美洲血统
2.如果在外国开展的临床研究中单独收集种族资料，我们建议要根据情况修改分类以反映出下列分类：
l 美国印第安人或阿拉斯加土著人
l 亚洲裔
l 黑人
l 夏威夷土著人或其他太平洋岛人
l 白人
注意对在美国开展的研究和在美国以外开展的研究而言，民族分类和种族分类是一样的，除一个种族名称以外：在美国种族名称是非洲裔美国人，对在外国开展的研究而言是黑人。
五、eCTD中人口统计表的表述
对于IND、NDA、BLA和相关的器械申报资料，建议采用该指南中所描述的种族分类和民族分类，根据人口统计学规则，对所有的临床研究都递交表格式人口统计学数据。
在ICH M4E eCTD指南（2.7.4.1.3节和表2.7.4.2）中叙述了不按FDA典型申请格式递交电子化申请书时（即利用ICH文件向FDA和日本以及欧洲的主管机构递交上市申请 ——eCTD时）要表述的人口统计学数据，该指南建议按照治疗组（比如活性药物组、安慰剂组）用表格说明人口统计学特征（比如年龄、性别、种族）。该文件建议将收集具体种类的人口统计学资料作为临床试验的一部分，但是对应当如何表述这些数据，没有提出强制性规范，注意，比如，“如果在临床试验中人口统计学组的相对暴露量与总体暴露量不同，那么提供单独的表格也许是有价值的”。选择用哪种方式能最好地总结人口统计学数据，取决于要传达的数据的性质。对某些试验而言，说明一个人口统计特征在另一个人口统计中的分布情况，也许是有价值的（比如入选一组对照试验的男性和女性的年龄分布）。

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