EMEA在抗菌药物临床试验中对细菌耐药的考虑

审评三部杨进波

摘要：细菌耐药是影响抗菌药物临床研究的重要因素之一，EMEA首先较系统的阐述了抗菌药物治疗由耐药菌株引起感染的临床研究设计中存在的一些特殊问题。本文介绍了EMEA抗菌药物临床试验指导原则中关于细菌耐药的一些考虑。

1999年5月，欧盟科学指导委员会指出“因对一种或多种抗生素(通常为经验处方)耐药的细菌引起的感染，未得到及时有效的治疗而引起的发病率和死亡率可能增加”。因此，一种新抗菌药物的临床试验应当充分考虑到细菌耐药的影响，以获得药物客观、科学的疗效和安全性评价。
EMEA于2004年4月颁布了抗菌药物临床评价的指导原则，它是1997年4月版的修订稿。该指导原则与老版本的一个重要变化之一，在于阐述了抗菌药物临床试验中对细菌耐药的考虑。主要从以下几个方面考虑抗菌药物治疗由耐药菌株引起感染的临床研究设计中存在的一些特殊问题。
一、临床数据的需求
1、是否需要临床研究？——从耐药机理方面来考虑
a．当某抗菌药的活性完全不受其他药物耐药机理的影响时
如体外研究已经表明，某种抗菌药对某一类细菌（如金黄色葡萄球菌）的活性完全不受该类细菌中部分菌株（如甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌）对其他一些抗菌药（如甲氧西林）产生的耐药机理的影响。那么，这种抗菌药对这种细菌的临床有效性可以推广到该细菌所属细菌种类中的其他细菌。因此，这种抗菌药物的临床试验中，没有必要专门寻找对其他抗菌药有耐药性的细菌来建立该药对这些耐药菌株是否有效的设计。
比如，临床试验中发现了恶唑烷酮类抗菌药（如利奈唑胺）对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）具有满意的临床疗效，就可以合理外推到对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）也有效，而无需考虑需要治疗多少MRSA（因甲氧西林耐药与恶唑烷酮类耐药存在完全不同的机制）。
b．某抗菌药的活性受其他抗菌药耐药机理一定程度的影响时
如体外研究表明，某种细菌对某抗菌药产生了一定的耐药性，那么该抗菌药抑制这种细菌的体外活性会降低，但仍然可能具有一定的有效性。这时，应由适宜的临床研究来证实其临床疗效。
比如，尽管改良的糖肽衍生物（如替考拉宁）的活性受万古霉素耐药机理的影响较小，但可能仍有一定程度的影响，故其对于万古霉素耐药菌的最小抑菌浓度（MIC）仍然稍高于同一类菌种中对万古霉素敏感的细菌。在这种情况下，虽然基于PK/PD特性可以预测该抗菌药可能会具有一定的临床疗效，但这种与体外试验结果相关的临床疗效（程度）尚需进一步的临床研究来证实（因万古霉素耐药与替考拉宁耐药机理可能存在一定程度的影响）。
2、需要什么样的临床研究？——从耐药细菌的发生频率和耐药机制来考虑
a．耐药细菌的发生频率较高
临床研究的实施程度与特定耐药菌出现的频率高度相关。一般而言，如果一种耐药菌在临床中发生频率较高且有相应的对照药（比如MRSA在皮肤和软组织中的感染），那么就应提供至少一种适应症的临床对照试验数据。
b．耐药细菌的发生频率较低
如果某种耐药的病原体很少见且难以找到合适的对照药，也可以考虑不做活性药物对照研究。例如，某种（由少见的耐药菌导致的）特殊感染的发生频率较低，临床治疗比较困难但又亟需解决，管理当局可能会基于临床上某抗菌药治疗此种感染的有限的（不完全的）数据就优先批准（该抗菌药）这一特殊适应症，其他（普通的）适应症可随着后续研究的完成，以补充申请的形式来增加；或者基于有限的（不完全的）临床数据，在已获得批准的适应症基础上直接增加“治疗罕见且难治疗的病原体感染和/或少见的感染的抗菌药”的适应症。
此外，如果治疗导致某种疾病的特殊耐药菌株数量很少，临床研究可能不太容易进行，那么是否能进行（由这种特殊耐药菌株引起的）适应症之间的外推应主要依据PK/PD的分析，这在SPC的4.1和5.1部分有相应介绍（也可见V部分）。
C．耐药机制的影响
如研究表明某一耐药菌在不同适应症的耐药机制是基本相同的，则非对照研究也可以作相应的补充。比如，对社区获得性肺炎的研究中，可以采用对青霉素耐药的肺炎球菌引起的其他严重感染病例作为有效性评价的良好补充。
在上述各种情况下，都应根据抗菌药对相应病原体的最小抑菌浓度（MIC）进行分析（以上推测是否合理）。
二、对照方案的选择
对照方案的选择也是抗菌药物临床试验需要关注的重点内容。
抗菌药物的临床研究中，如认为对照研究是必要也是可行的，则应当选择一种合适的对照药（或联合用药）进行临床试验，但这种选择一般总是很难做到完美。因为，假定某一种对照药具有和试验药物相似的抗菌谱，可能又不是当前针对目标菌株最优的治疗选择（可能存在多重耐药的原因）。因此，抗菌药物的临床试验存在对照方案的合理性问题，故应当多准备几种候选的对照方案，以保证在整个试验期间有一个科学、合理和稳定的对照。以下阐述的是在不同的耐药形势时所采用的不同对照方案，在某些情况下，随机化的原则可能难以真正执行。
a. 当对照药的耐药微生物较罕见时进行的研究：
所有用对照药的病人应初始就接受选择的对照药
如发现致病菌对对照药有耐药性，应转用另一种有活性的药物，除非临床疾病进展提示这种转换已经没有必要。
b. 当对照药的耐药微生物较常见时进行的研究：
所有对照组病人应初始就接受其他对耐药细菌有活性的药物
当发现致病菌对对照药变得敏感了，应立刻换用该对照药
在以上两种情况下，研究方案中都应当含有相关内容，以使基于微生物学结果而进行转换的对照组病人宜于成为有评估价值的群体。
如果对照组病人因无其它适合的治疗方案而转用受试药，这些人群应单独进行分析。
这些研究不太可能实行双盲法。然而，还是应努力确保临床评估者不知道所采取的治疗方案。

参考文献：EMEA: Note for Guidance on Evaluation of Medicinal Products Indication for Treatment of Bacterial Infections. 2004.4

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