审评四部审评二组 陈晓媛
与大多数药物不同的是，抗感染药一般不是通过直接作用于人体产生治疗效应，它的疗效来自于它对病原微生物的杀灭或生长抑制作用，而对人体的作用则成为它的副作用。通过标准化的体外检测技术可以测得抗感染药物杀灭或抑制某种细菌生长的量，但不能获得药物和微生物在宿主体内的确切的相互作用情况，也不能模拟人体的内在防御机制。药代动力学研究可以获得药物出现在人体各组织或体液内的程度和速度。体外抗菌试验数据和药代动力学数据结合在一起时能获得有用信息。而确定抗菌药物的临床疗效的主要问题是需要多少以及什么样的临床数据能证实体外试验和药代动力学数据的发现。
开发一新的抗感染药物，在进入临床试验以前应当获得的数据包括：微生物学数据、毒理学数据以及药学数据。
1、 微生物学数据
包括体外抗菌活性测定和动物整体试验，以获得对某种感染微生物的生物活性以及在动物模型上的潜在疗效。
体外抗菌活性研究主要是为了充分证实拟开发药物对目标菌群的体外抗菌活性，一般应获得以下数据：
1） 抗菌谱：新药对一组病原菌的活性，包括革兰氏阳性、阴性、需氧菌、兼性需氧菌或绝对需氧菌等都需要确定。除了ATCC菌株外，还应包括已知耐药的分离菌，从疾病控制中心获得的疑难病例以及近期从各种临床病例获得的有代表性的分离菌株。从同一个病人重复分离的菌株不可用。其他一些要检测的微生物还有立克次体、支原体、衣原体、分支杆菌、真菌、寄生虫等。最后，还应当进行和已上市药的抗菌活性比较，尤其是同一类别的药物之间的比较，以帮助判断可能的临床疗效；
2） 药物敏感试验：药物敏感试验在临床试验开始时就应当标准化，包括培养基中接种物的浓度\化学成分\物理状态(固态或液态)\PH值\渗透压\离子强度\阴离子浓度\生长因子以及环境因素如温度\湿度\气体分压等方法条件均应标准化;对于某些特殊菌株条件应适当调整。采用专门的标准菌株进行严格质控，并确定合理的分界点（高敏\中敏\低敏、耐药）。
3） 作用机制：一般应提供所研究药物的作用机制,了解药物是杀菌药还是抑菌药.并由此有助于推断和进一步研究产生的耐药性机制,如改变靶部位、还原酶的灭活作用等。因为目前病原微生物的耐药性成为抗感染失败的主要原因。
4） 药物相互作用：两种抗感染药联合使用是否会产生相互作用,是协同\相加\拮抗还是无关;可采用时间-杀菌效应曲线来证实以上效应
5） 细胞或亚细胞内药物浓度：如果可能,测量药物在细胞内或亚细胞结构内的浓度是很有帮助的.因为当病原菌是被吞噬细胞吞噬时,对细胞的穿透能力将会影响到抗菌效果的发挥;
动物体内抗菌效果评价是为确定人体给药方案提供有用信息，有效动物试验模型有助于确定临床试验所选的最适适应症，药物到达作用部位的穿透力如何;预防给药的时间、微生物清除效果；也能发现有利和不利的药物相互作用。
2、药理学和毒理学数据
动物毒理学研究结果应告知临床研究者所研究药物的毒性情况以便在临床试验中注意观察可能的毒性,提示在临床中进行监测;
一般情况下应当进行啮齿类和非啮齿类动物的急毒和重复给药毒性研究,给药途径尽量模拟临床用药途径,给药时间应当等于或超过拟订的临床给药时间;
致癌性研究一般不需要，因为抗感染药多为短期使用。
另外，对动物药代参数和人体药代参数进行比较,可以推测动物毒性试验与人的一致性;
3、药学数据
与临床试验有关的药学问题主要关注各种贮藏条件下的药物稳定性，有效期，纯度，有毒杂质或降解物。
4、 临床药理学数据
临床药理学内容包括药代动力学和药效动力学研究，以优化患者治疗方案。在开始在患者中进行临床研究前应获得PK（ADME）和生物药剂学（溶出度、生物利用度、药物/食物相互作用）等信息。生物利用度、有效浓度范围、药物清除率等药代参数有助于确定某一给药途径下合适的给药方案。其他一些药代参数（如分布容积、血液/血浆浓度比、蛋白结合率、代谢程度）也可用于预测不同疾病状态下药物体内行为的变化。
血浆半衰期是确定给药频率的重要参数，药物在血浆中达稳态所需要的时间，以及改变给药方案后再达到新的稳态所需要的时间，都需要通过药物消除半衰期确定。
PD能确定抗感染药物用药剂量和抗感染效应之间的关系。抗感染药物的PK/PD则评价了血浆中药物浓度与体外对目标菌群的药敏试验和临床试验结果之间的关系。一般来讲，血浆药物浓度与MIC相关。可根据药时曲线换算得到单次给药后达到的暴露量（在 MIC以上的AUC或T）与微生物学结果或临床试验结果的相关关系确定最佳给药方案。PK/PD评价应在整个开发过程中进行。临床试验安全有效性评价结合PK/PD评价应当是有帮助的。
在获得以上数据证实药物的抗菌效果之后，就要通过临床试验进一步证实体外抗菌活性试验和动物试验以及临床药理学的发现。
在制订临床研究计划时，最重要考虑的是研究目的是什么，拟定的适应症，关于药物安全性和有效性需要回答的问题，说明书和上市策略是什么，拟订的适应症等，总之应符合总体开发计划。
当然，计划还要考虑到药物的特殊性。将一个标准用于所有可能研究的药物是不可能的，因为药物之间，不同类别药物之间，疾病状况，患病人群都存在差异，没有考虑到这些差异就可能导致临床试验的缺陷。
临床方案设计具体应注意的问题：
1） 研究目的：在每个方案最开始应明确说明研究目的。应包括对药物的讨论、给药剂量、目标人群，研究目的。\
2） 研究人群：一般应入选适宜年龄范围内的男性和女性患者。入选患者应尽可能覆盖所有可能应用到人群。有两类特殊人群应注意，一是儿童：因为许多感染性疾病多发生于儿童，因此FDA也允许某些药物在儿童中进行研究。由于儿童在许多方面与成人不同，因此应注意考虑以下几点：1）儿童的生长发育特点；2）药物在不同年龄段儿童的吸收分布、消除特点；解毒和排毒机制发育不成熟和血脑屏障发育不成熟；3）主要发生在儿童的疾病；某种感染性疾病在儿童人群中的微生物学特点可能是唯一的。另外是孕妇：不要求在孕妇中进行充分良好对照的随机临床试验，除非在极少情况例如：某种阴道局部用抗感染产品、已知能在孕妇安全使用的联合用药、耐药菌感染和危及生命的感染。，
多数I、II、III期临床试验都不包括孕妇。然而这些临床试验中都会纳入育龄期妇女，可以反映产品上市后在该人群中的情况。因此产品上市后孕妇可能服用该药，此时应尽可能获得药物对母体和胎儿的安全性信息，包括分娩后新生儿的随访。因为抗感染药是孕妇使用最多的处方药之一，因此应当尽可能的收集和提供有关信息以供医生参考。
3） 试验设计：一般要求双盲设计（研究者和患者被盲）以尽可能减少偏倚。如不进行双盲，应提供合理解释。方案中应叙述保证试验参与者的客观性。对于客观性主要终点指标，例如微生物培养，患者采用何种给药方案，菌种是在入选时、治疗时还是治愈时获得，均应对实验室设盲。如采用放射检查或组织学检查作用主要终点，评价者应对患者所有情况均不知情。
4） 病例入选
病例入选:入选病例应为确实患者需要研究的细菌感染,的确需要抗菌治疗的患者,以避免不必要的耐药性的产生;另外入选实际上没有细菌性感染的患者或者无须抗菌治疗即可自愈的患者会导致难以发现出试验药和对照药之间的差异.
总之，诊断必须明确，应根据临床症状+微生物学检查+影象学检查明确诊断，尽量不要仅仅依靠临床症状来判断。
患者应根据可能会影响结果评价的一个或几个因素进行分层，如感染严重程度、感染的类型。应严格区分严重感染和复杂（并发）感染；区分疾病严重程度（轻、中、重）和疾病的复杂性（并发或非并发）。非复杂感染的严重病例不等于复杂感染，同样复杂感染的轻症病例也不等于非复杂感染。经常有把两者意义互换而混淆评价。
5） 临床微生物学有关问题：临床细菌检验工作的质量保证非常重要，标本的质量、标本的运送、以及检测方法的不统一往往导致分离出来的细菌并非引起感染的病原菌。
每个研究方案都应概括说明临床和微生物学诊断以及随访程序，特异性感染的标准。在入选前后进行微生物学诊断是高度期望的,如果允许的话,在入选时都应尽可能取标本进行微生物学诊断;哪些是所研究适应症的病原菌，哪些不是也应当说明，以免混淆结果的评价；但不是所有的适应症都必须有,有些诊断方法可能是侵袭性的，而难以实施。重要的是微生物诊断方法必须明确说明（包括培养、鉴别和药敏试验）,并且是可行的,质量可控的,最好统一由中心实验室检测，使用统一的方法和统一的解释标准。
6）药物选择和给药方案：药物选择和给药方案、对照药、合并用药、应根据药代特点、患者预期的效果、对照药的已知信息、合并用药的目的来决定。应结合生物药剂学、药代、药效、药物相互作用、疾病程度、患者机体状况等考虑。
半衰期对于考虑药物治疗后疗效评估时间点是很重要的。一般来讲，90%药物从体内清除出去需要大约7个半衰期的时间。对于短半衰期药物（如，1小时），给药后血浆浓度下降到显著性水平的时间可能是7小时；而长半衰期药物可能延长到一周。然而，半衰期并不是确定随访时间点唯一的考虑因素。还应考虑药代药效特点、感染部位、感染微生物、宿主因素等。长半衰期药物或药代药效特殊的药物临床研究中关于适宜的随访和方案设计的改变等都应注意。
组织分布研究可证实所研究药物到达感染部位，并维持足够长时间药物浓度在MIC90以上，以支持临床有效性。这并不意味着所有感染部位的药物检测方法或者说这些数据与临床效应的相关性都已经建立。只是希望获得这些数据能支持从充分的良好对照的临床试验中获得的数据。
7）对照药的选择：抗感染药物一般很少进行安慰剂对照的临床试验。因为不使用有效的抗感染药伦理上是不能接受的， 因此，新的抗感染药多使用阳性对照药。以已经上市的相同适应症的抗感染药为对照。由于许多抗感染药的有效性提高，欲证明新药优于已上市产品几乎是不可能的或者说不实际的。因此允许进行等效性试验，证实新药与已上市产品在临床意义和统计学意义上等效的。这样病例数易达到要求，有效性终点指标也易于建立，研究也可以在合理的时间段内完成。
在选择已上市的阳性对照药，还应考虑到阳性对照药的疗效是否和以往一样，是否存在由于耐药疗效已经下降的情况，因为如果阳性对照药疗效变化，将使得结果判断很不可靠。
8）疗效评价
疗效评价包括临床评价和微生物学评价两个方面。即包括临床指标和微生物学指标;如果可行,微生物学是客观的主要指标，多数情况下,还是一临床指标为主要疗效指标。但不管以哪个为主要指标,均应对临床结果和微生物学结果进行相关分析;以及治疗前和治疗后体外药物敏感性分析。
评价时间点一般应有以下时间点：
（1）入选时（治疗前）在开始服药前进行，病人的基线症状和体征，治疗史、体格检查、血尿样实验室检查。大多数研究中，应采集标本进行微生物培养或其他适宜的诊断试验。根据疾病情况可能还需要X-线检查等。
（2）治疗期间随访：这种随访通常是为了判断患者是否对试验药物有反应或者是否耐受；同样应对基线时微生物培养和药物敏感试验进行审查以决定是否需要调整给药方案。但此类随访可根据评价目的而选择。
（3）治疗结束时随访：此随访评价患者对治疗的反映。患者应被询问有关的不良反应，以及根据实验室检查结果以评价安全性，但此随访不能误以为治愈时随访。
（4）治愈随访（治疗后）：对所有病人都应进行此次随访。没有此随访，则不能对药物的疗效做出最终评价。随访的时间根据所研究适应症和实验药的药代特点而定。对短半衰期药物，可以是治疗后7天或者说一周；对长半衰期药物则应该在一周或两周以上。
在有些感染中对其长期结果的评价是重要的，而对某些适应症，可能需要不止一个治愈随访以使得研究者和审评者获得患者结果的完整的时间过程。
9）安全性评价
抗感染药物的安全性评价不能相对安慰剂量比较有多少益处,而应与已经上市对照药比较;而且可以依据已经上市同类药现有的安全性问题来观察和评价新药的安全性--特殊的安全性问题观察,如光毒性;如果安全性显示有利.还应选择其他类抗菌药进行比较。
抗感染药多数都有合并用药,还应评价合并用药的安全性。
安全性评估主要依据观察到的不良事件和治疗前后实验室检查的改变值。评价时应注意区分疾病本身导致的病理改变和试验药物导致的同样的病理改变。
多数情况下,病人应治疗2周,随访观察4-6周;这足够可以观察到可能发生的不良反应.如过敏,肠炎等.但有些适应症可能需要更长的观察时间,如骨髓炎、细菌性心内膜炎。
微生物可能出现的耐药性问题应当作为安全性问题提出.风险利益比评价时应考虑上市后出现耐药性的普遍性。
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