抗肿瘤药物脂质体制剂的药理毒理研究和评价考虑

审评五部九室王海学张宁

脂质体在药物研发领域的应用越来越广泛。它主要作为药物载体，将药物包裹在脂质体的水相和膜相内，控制脂质体的靶向作用使其富集于病变部位，再将药物释放，从而可以减少所需药物的剂量，也大大避免了药物对人体正常部位的损害。目前，脂质体作为药物载体的主要应用有：抗癌药物；抗寄生虫药物；抗病毒药物。
对于抗肿瘤药物的脂质体制剂，初步研究显示：脂质体具有对淋巴系统的定向性和对癌细胞的亲和性，可改变药物在组织中的分布，使药物选择性的杀死癌细胞或抑制癌细胞的繁殖，从而提高疗效，减少剂量，降低毒性，减轻变态和免疫反应。
在抗肿瘤药物脂质体制剂的审评中，我们已认识到目前该类制剂的研究越来越多。国内开发的细胞毒抗肿瘤药物的特殊给药体系主要包括两种，一是在普通制剂的基础上改为特殊给药体系，如脂质体、微球、微乳等，二是仿制国内外已经上市的特殊给药体系。
由于脂质体制剂在药学质量控制方面无法确保其与国外产品的一致性，或不同研发单位脂质体制剂的质量标准并不完全相同，如脂质体组成、粒径、包封率、稳定性、体外释放等会有所不同，因此在药理毒理研究和评价中不能简单参考其它同类脂质体资料。下面对此类制剂开发中药理毒理研究和评价的考虑进行简单交流。
一、国内外脂质体研究概述
国外情况：
正如前面所谈，脂质体制剂在药学质量方面无法保证其一致性，研制单位一般对脂质体进行较为全面的药理、毒理、药代和组织分布研究，这种研究多为与普通制剂比较的研究。需要指出的是，脂质体制剂一般会改变药物在体内的组织分布特征，如在网状内皮系统摄取增加，肿瘤组织的药物浓度升高，血液中药物维持时间延长。另外，脂质体制剂的研发目的是改善普通抗肿瘤药物制剂的某些问题，如减轻多柔吡星的剂量限制性心脏毒性。因此，药理毒理研究中应关注组织分布变化可能带来对其药效、毒性的影响，其试验研究需采用对比试验。
对于试验项目的要求，国外品种基本对PK、组织分布、药效、急毒、长毒、局部刺激性均进行研究，必要时也可能研究其特殊毒性。根据这些试验研究结果来看，脂质体制剂可能会引发的药理毒理问题有：
PK参数和组织分布的改变。脂质体制剂均需进行该项试验研究，研究结果显示PK参数和组织分布会有较大的改变，如在网状内皮系统摄取增加，肿瘤组织的药物浓度升高，血液中药物维持时间延长。
药效学作用的增强、相似、或因毒性反应降低可增加给药剂量以提高疗效。如两性霉素B脂质体在临床的用药剂量较普通制剂提高。
普通制剂的限制性毒性降低，但也可能会产生新的毒性或增强，尤其当组织分布出现一些明显变化。如Doxil在骨髓组织药物浓度增加，脂质体制剂应用中应关注其骨髓毒性。
国外基本认为对脂质体进行系统的药理毒理对比试验是必要的。
国内情况：
目前国内开发的细胞毒抗肿瘤药物的特殊给药体系主要包括两种，一是在普通制剂的基础上改为特殊给药体系，如脂质体、微球、微乳等，二是仿制国内外已经上市的特殊给药体系。
在国内的脂质体研究中，药理毒理研究多进行简单的PK和组织分布的试验研究，有些单位增加了对药效学和急性毒性的试验研究。PK和组织分布研究一般均显示有明显改变。急性毒性试验结果显示LD50可能有改善或相差不大。
二、对脂质体制剂药理研究和评价的基本认识
国外对脂质体剂型均进行全面的临床前药理毒理研究，且多为对比性研究。研究中重点关注药效学是否有改善，体内动力学特征和组织分布的改变，同品种药物的一些毒性反应是否有减轻或是否会引起新的安全性担忧？国内的药物研究和评价中，已从开始的简单进行局部注射安全性试验研究转变为较为系统的临床前研究，如药效学比较研究，急性毒性试验研究，PK研究，局部安全性研究。
根据对国外品种的认知，也经过多次专家的审评交流和讨论，我们认识到简单以急性毒性试验来评价脂质体的毒性变化，并不能反映脂质体制剂的毒性反应情况。目前我们的基本认识是：抗肿瘤药物脂质体制剂的PK、组织分布与普通制剂相比一般会有较明显的改变（例如药物主要被单核－巨噬细胞系统的巨噬细胞所吞噬而摄取，在肝、脾和骨髓等单核－巨噬细胞较丰富的器官中浓集），故一般需对组织分布改变可能引起的毒性进行研究评价，即需要进行必要的重复给药毒性试验。长毒试验中应重点关注脂质体药物自身主要毒性反应的变化或是否有新的毒性反应产生，后者研究主要根据组织分布研究结果来考虑。
目前，我们正在对如何进行毒理学研究和评价做进一步的总结和讨论。

抗肿瘤药物脂质体制剂的药理毒理研究和评价考虑

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