（欧盟）治疗溃疡性结肠炎的新药临床研究指南草案介绍（2006.11.16伦敦）

审评二部  唐健元

实施摘要：
    本指导原则旨在协调欧盟各国在治疗溃疡性结肠炎的新药临床研究立场达成一致。同时应结合2001/83/EC指示来理解，包括所有其他相关并公布的，目前或将来欧盟和ICH的指导原则或法规，尤其是：
·临床试验一般性考虑指导原则（CPMP/ICH/291/95）
·GCP指导原则（CPMP/ICH/135/95）
·支持药物注册的有关剂量效应信息指导原则（CPMP/ICH/378/95）
·临床试验统计原理指导原则（CPMP/ICH/363/96）
·临床试验对照组选择指南（CPMP/ICH/364/96）
·药物相互作用研究指导原则（CPMP/ICH/560/95）
·在儿童人群中开展医药制剂临床研究的指导原则（CPMP/ICH/2711/99）
·关于暴露人群的指南：人群暴露程度评估药物安全性（CPMP/ICH/375/95）
·关于新药评价中生活质量健康相关量表（HRQL）的使用指南的反映问卷（CPMP/EWP/139391/04）
·Meta分析和关键研究的考虑要点（CHPM/2330/99）
·非劣效界值的选择原则（CHMP/EWP/2158/99）
·儿科人群的药物警戒实施指南（CHMP/PhVWP/235910/05）
1. 前言（背景）
    溃疡性结肠炎（UC）是一个发生于结肠的慢性、反复发作的炎性肠病。流行病学估计在15～25岁好发人群中每10万人就有70～150例发生该病。UC也会感染儿童，但是学龄前少见。该病通常包括直肠，但也可就近蔓延至部分甚至全结肠。大约40～50％的患者局限在直肠或乙状结肠部分，30～40％的患者可以蔓延至乙状结肠以上部分但不会包括全结肠，20％的患者为全结肠炎。
    轻中度UC的主要治疗药物为柳氮磺胺嘧啶（Sulfasalazine）和5-氨基水杨酸（5-ASA）。这些药物对于缓解疾病和维持疗效是有效的。多数中、重度活动性UC患者可通过局部、口服或非胃肠途径的糖皮质激素来获益。但是用类固醇治疗并非一直持续缓解。硫唑嘌呤（Azathioprine,AZA）或6-羟基嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）被用作对激素依赖患者的替代药物。一种抗肿瘤坏死因子-α（抗TNF-α）的药物被批准用于糖皮质激素或AZA/6-MP无法控制的UC治疗。外科结肠切除也是一种治疗手段，但仅用于严重爆发型或顽固性病例以及一些为预防肿瘤发生的病例。憩室炎是发生于回肠袋的炎症，有20～30％的患者发生在回肠肛门吻合术的结合部。UC作为一种癌前病变，常规肠镜监测提示该病8～10年后有恶化可能。总体来说UC的死亡率并不高，但该病往往因爆发型结肠炎而影响生活质量。UC的肠外表现有原发性硬化性胆管炎和眼、关节以及皮肤表现。
2．适用范围
    本指南意在帮助申请人在研发UC治疗药物期间，不会因没有相应指南而受局限。但它仅仅是指南，任何偏离指南的研究需证明是恰当合理的。本指南不用于指导某个UC具体药物的研发。
3.临床试验
3.1患者特征和选择标准
3.1.1定义和诊断标准
    UC是发生于大肠和直肠的节段性病变，主要表现为大便次数增多和血性腹泻。UC的诊断是基于病史（腹泻和出现粘液脓血便）、肠镜检查（持续水肿、质脆、粘膜颗粒状和结肠粘膜溃疡）、组织学检查（隐窝结构紊乱或脓肿、溃疡。结肠炎感染因素和恶性病变应排除。基于病变程度，患者可被分类为①远端病变：只包括直肠（直肠炎）或直肠、乙状结肠部分（直肠乙状结肠炎）；②左侧病变：从直肠向结肠脾曲蔓延；③广泛病变：包括从直肠到结肠肝曲病变；④全结肠炎：包括整个大肠病变）。大约远端病变的半数患者将随时间推移逐渐向近端病变。从治疗角度看，UC若被诊断为“远端病变”则意味着可采用直肠纳栓的方式治疗；“直肠乙状结肠病变”则可便于采用灌肠剂局部治疗；病变超过乙状结肠以上部分则需全身治疗。基于疾病的活动程度，患者可被分为缓解期和轻、中、重度活动性病变，如根据Truelove和Witts标准。
爆发型溃疡性结肠炎患者是一组特别的重度患者亚组人群。
难治性疾病
    若尽管采用足够剂量和足够疗程的糖皮质激素治疗，但患者并无明显改善（根据采用的活动度量表判断），此时可定义这类患者为类固醇药物治疗无效。精确的剂量和疗程需预先设计且应合理。如果患者一开始采用足量的硫唑嘌呤（Azathioprine,AZA）或6-羟基嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）治疗3～6月并无疗效，则认为这部分患者对硫唑嘌呤（Azathioprine,AZA）和6-羟基嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）无效。
激素依赖
    患者表现出对类固醇治疗应答，但逐渐减量后又加重，此时被认为是激素依赖。为采用最短疗程和最小剂量治疗的精确标准应事先确定并证明其合理性。基线仅使用糖皮质激素不等同于激素依赖。
3.1.2纳入标准/排除标准
    患者一经确认为UC就应纳入试验。病变范围和病变程度需根据近期的临床表现以及肠镜评估来确定。除了之前和现在的治疗情况外，纳入标准应根据病变范围和病情程度界定好研究人群。研究人群应能体现特定的治疗目的（诱导缓解还是持续缓解），以及研究药物的治疗途径（全身还是局部给药）。总体而言，研究是相关性的，要么是远端病变（直肠炎或直肠乙状结肠炎），要么是更近端大肠病变（左侧、广泛和全结肠炎），前者主要采用直肠局部治疗，而后者要求全身治疗可伴或不伴局部治疗。通常轻、中、重度疾病作为标准治疗时应分别予以研究，因此参比制剂的选择组间应有不同区别。基于治疗水平（一线、二线或加载），也可以排除或特别纳入那些先前治疗失败的患者。如果治疗是专门针对激素无效或激素依赖的患者，则需清楚界定这些条件，纳入/排除标准也应反映出这些定义。同样地，如果受试药被用于治疗那些对免疫调节剂无效或不耐受的患者，应提供不耐受或未能充分应答的定义。
    若患者疑似Crohn’s小肠结肠炎、未定型性结肠炎（indeterminate colitis）、缺血性结肠炎(ischaemic colitis)、放射性结肠炎（radiation colitis）和显微镜下结肠炎应排除。对于采用免疫抑制的新治疗，有必要筛选特定的胃肠感染者并排除有这类感染证据的患者。
3.1.3基线特征
    另外标准的基线特征如象年龄、性别、体重、病程、病情程度和范围应被记录，伴随治疗和先前治疗应祥细登记。
3.2有效性评价方法
3.2.1探索性研究的有效性标准
    不应偏离主要的治疗研究。
3.2.2主要治疗研究的有效性标准
    主要有效性终点指标
    无论病变范围如何所用的终点指标都是一样的，但是应区分像难治性或激素依赖亚组人群。主要终点指标应能反映UC的疾病活动度。有大量的临床活动度量表用在UC临床试验中。一般而言，这些量表没必要进行严格验证。量表所包括的体征和症状应是较适宜的。肠镜可成为量表的一部分，也可不包括肠镜。由于肠镜表现与症状体征以及反映炎性活动度的生化指标密切相关，在主要有效性评分中并非一定要包括肠镜（肠镜检查的潜在偏倚、时间延迟和观察者变化）。但是肠镜表现是一个合适的次要终点指标（具体见下）。
·活动性疾病的治疗：治疗目标是诱导缓解。除表现大便次数正常且无粘液脓血便外，还需基于采用的量表或标尺法来准确定义缓解。作为建议，根据受试药的药效学特征通过4～8周获得初始治疗效应。在使用类固醇治疗患者的加载试验中，应必须考虑一个预期的激素减量。对于研究那些在常规性治疗中失败的活动性重度患者，12个月的结肠切除术发生率是一个适宜的参数。对于激素依赖性患者，疾病缓解或能够终止类固醇治疗可作为一个复合主要终点指标。对于类固醇治疗无效的患者，主要终点指标应是诱导缓解。
·维持缓解：入组时应纳入临床和肠镜均表现为缓解的患者。其主要有效性指标应是整个试验期间维持缓解的患者比例。临床复发应同急性感染性疾病鉴别，但没必要通过肠镜证实。根据前期制定的时间表，入组时使用类固醇治疗的患者在试验期间必须终止使用类固醇且至少6个月以上。
次要疗效终点指标
疾病活动度量表中的单个项目可作为次要疗效终点指标。肠镜表现是一个恰当的次要终点指标。其他次要终点指标也包括大便次数改变、肉眼下脓血便的消失、C-RP正常和/或其他急性期反应以及生活质量的正常。治疗应答仅被视作是一个次要终点指标且应预先确定。激素依赖者的激素剂量减少是一个重要的次要指标。组织学评分被用作一个次要有效性指标。
3.3临床试验方案和设计
治疗目的
    UC药理干预的目的是诱导缓解或防止复发（持续缓解），因此说明书应予以反映。不能认为一个诱导缓解有效的药物一旦达到缓解后也同样在防止复发方面有效。因此在Ⅲ期临床试验中应分别研究这两个适应症。修订适应症可能是针对某一特定亚组人群，如像类固醇无效或类固醇依赖患者。
人体药理学
    UC治疗中发挥全身作用方式的药物药代动力学（PK）和药效学（PD）不同于一般的PK/PD研究。对于局部作用药物，其分布研究是必要的，例如可采用闪烁扫描法来进行，因为口服吸收可到达整个结肠包括直肠，因此发挥局部作用的药物进行该项研究是非常重要的。直肠给药的分布研究也是必须的，灌肠剂需确定给药体积。同样应对分布过程可能会受到伴见的腹泻症状影响进行研究，药物吸收后应表现出对粘膜炎症的疗效。
3.3.1探索性研究
    Ⅱ期探索性研究的目的是为探索对目标适应症的药物作用，为进一步评估确证性试验中的剂量，也是为Ⅲ期试验设计、终点指标和方法学提供基础。UC的Ⅱ期试验设计应采用平行组、双盲、安慰剂对照进行设计。
至于剂量效应关系，推荐至少考察3组剂量。不同的剂量可能需要诱导缓解并比较防止复发，这应该在单独的量效试验中进行探索。活动性疾病的剂量确证可以指导，但是联系到不同剂量的可能长期安全性问题应有一些特别考虑。
从证据对概念而言，选用活动度量表和肠镜作为临床终点可被认同。在Ⅱ期试验中生化指标可作为次要终点。一些抗炎药物可能在炎性标记物方面直接有效，如像C-RP就可能会被考虑选用。Ⅱ期试验中应通过指标的探索来挑选患者进入更进一步的试验和预测效应，将来基因分型可能在这方面也很重要。
3.3.2主要的治疗研究
    UC的Ⅲ期试验应采用平行组、随机、双盲、安慰剂对照或阳性对照研究。总的来说，对于批准上市而言必须采用两个良好实施的Ⅲ期临床试验。研究目的和研究设计应与申报的适应症和临床实际相关。
    关于适应症，诱导缓解和防止复发这两个适应症在获准上市之前没必要在相同条件下进行研究，推荐对上述两个适应症分别进行研究。联合研究存在一定的风险，因为在一个试验中需要回答太多的问题，使得数据复杂难以解释，因此这种试验必须仔细计划，包括对统计的考虑。在两期试验（如诱导期和维持期）中应预计其临床相关且具有统计学差异的结果。如果未用试验药的患者允许进入和/或用于维持缓解（增强设计）评价，说明书应予以反映。
除了诱导缓解和防止复发的治疗目的外，临床实践中有两个决定治疗方式的主要因素，即病变部位和疾病的病情程度。UC的Ⅲ期试验应考虑对不同病变范围患者的治疗效应分别评价，这可以通过单独的试验或分层进行设计。直肠炎或直肠乙状结肠炎患者的主要治疗方式是局部途径时通常应单独研究。病情程度主要分为3个等级，轻、中、重（见3.1.1）。Ⅲ期试验的患者纳入应限定其中的某一级病情程度。只有当研究允许单独评价组间两两效应时，Ⅲ期试验方可纳入另外两级不同病情程度的患者（即中、重度患者）。除了可研究类固醇依赖患者外，当病变部位炎性严重程度不能充分反映病情严重程度时，也可就这类不取决于病情程度的人群单独进行试验。
3.3.2.1对照药的选择
    对照药选择应根据其适应症定位（一线、二线或加载）和试验目的（诱导缓解相对于防止复发）、以及病变范围和病情程度来确定。病变范围和病情程度也影响着其剂型选择，如直肠炎或直肠乙状结肠炎的直肠给药，更广泛部位发生病变的采用口服途径，严重结肠炎的采用静脉途径等。对照药可选用安慰剂和阳性药。
安慰剂对照：若用于一线治疗，中、重度活动性疾病采用安慰剂对照研究是不可接受的。若为观察防止复发，在轻度活动性疾病中采用安慰剂对照应证明其合理性。在诱导试验和维持研究中，用作二线和加载治疗的药物，安慰剂是可被接受的。
阳性对照药：其目的要么是证明受试药优效要么是证明其非劣效于阳性药。阳性药的选择应反映药物上市的标准用法和其批准的适应症。对于非劣效性设计而言，阳性药δ值的确定应是基于先前在相同人群中、使用同样的缓解定义、并通过安慰剂对照试验得出的具有临床意义且应预先确定的值。还可选择采用安慰剂、阳性药进行3组对照，后者在特定情况下用作内部参照是可允许的，例如当非劣效性试验样本量是个问题时就可以采用。阳性药的选择取决于研究目的，例如诱导缓解相对于维持缓解。
·诱导缓解：对于轻中度活动性UC且病变范围超过乙状结肠，柳氮磺胺嘧啶（Sulfasalazine）或5-氨基水杨酸（5-ASA）可作为对照药选择。在重度UC的诱导缓解中，作用全身的糖皮质激素应被使用。对于直肠炎和直肠乙状结肠炎，采用5-ASA或糖皮质激素的局部治疗可用作活性对照。当受试药剂型不同于阳性药剂型时，需采用双模拟技术。
·维持缓解：对于持续疗效研究，5-氨基水杨酸（5-ASA）或柳氮磺胺嘧啶（Sulfasalazine）可作为参比制剂。在难治性人群中（曾经接受5-ASA和SASP治疗），推荐采用免疫抑制剂（硫唑嘌呤（AZA）/6-羟基嘌呤（6-MP）），但安慰剂也可接受，可参照以上安慰剂对照部分的内容。
在诱导缓解研究中，试验纳入的短期复治患者应用相同的参比制剂来治疗复发。
3.3.2.2研究周期
    诱导缓解研究：诱导缓解的研究周期一般为8～12周。缓解率是其主要有效性终点指标，并应在4～8周进行评价。一旦获得缓解应在整个诱导研究周期中维持其疗效。更早的评价适宜采用2～4周后的应答。
    维持缓解研究：维持缓解的研究至少1年，并推荐最少12周的无治疗随访或者选择性地随机退出。
3.3.2.3先前治疗和伴随治疗
    UC患者通常会接受维持治疗，一般在活动性疾病的试验期间允许作为背景治疗。纳入前应就伴随治疗的周期和剂量给予具体规定。例如在诱导缓解中5-ASA剂量稳定在2周以上、维持缓解稳定在4～6周以上是合适的。AZA/6-MP要求剂量稳定至少在3个月以上。
当伴随治疗不允许时，应确定足够的洗脱期。对于新的免疫调节剂，洗脱期可以不确定，但多数药物有延迟作用。基于对这些药物药理作用的认识，才能保证有足够的洗脱期。
    对于难治性人群，随机化之前应确定患者已经接受过最佳治疗。并应确定好先前药物治疗（基线）的最小周期和剂量水平。用于中重度病情的二线治疗药物，要求基线使用皮质激素。当多数诊断为UC的患者在患病期间经常使用这些药物治疗时，之前使用糖皮质激素和5-ASA的治疗史并无太大相关性。前期治疗情况有助于区分难治性UC。至于皮质激素依赖性患者应提前作出详细规定。不耐受者也应通过最低的严重程度标准来予以明确，例如之前因使用糖皮质激素出现的轻微并已缓解，但并不能导致中断治疗的副作用，此时是不能将此类患者划分为对糖皮质激素不能耐受的人群中。对AZA/6-MP的难治性患者定义要求至少通过3～6个月的治疗并未改善。
试验期间糖皮质激素的减量程序表应符合标准过程。在诱导研究中通常按每周2.5～5mg进行减量，应避免减量太快。如果试验目的是桥接AZA或6-MP，受试药的减量应至少3个月以上。
    在广泛病变中若伴随局部治疗可能影响乙状结肠镜的肠镜检查结果，因此不允许这种治疗是可接受的。抗生素通常被排除，在病情重度者中，抗胆碱药、止泻药、NSAID和鸦片类药物会使复发加重，故不允许使用。
3.4特殊人群的研究
3.4.1老年人群的研究
    单独对老年人群开展研究没有必要。试验中应保证纳入足够数量的老年患者和久病未愈的患者。
3.4.2儿童和青少年人群的研究
    请参照在儿科人群中进行医药产品临床研究的相关指南（CPMP/ICH/2711/99）。
大多数儿科患者是大龄儿童和青少年。青春期前的儿童病变范围更为广泛且活动性高，其生长发育和营养可能会受到影响。
鼓励对儿童和青少年展开相关研究。对于年幼的儿童，也鼓励开发更为合适的制剂。在开展儿科试验时，纳入标准中合适的年龄下限应从6～8岁开始。在难治性儿童患者中，停用类固醇（当维持缓解时）是一个重要结果并应作为一个可接受的主要终点指标。在纳入试验的儿童UC患者中还应注意观察其生长、营养和青春期发育情况。儿科人群的肠外表现也很常见，这些相关表现的应答在其试验中也是重要的次要终点指标。
3.4.3其他亚组人群的研究
爆发型结肠炎
    爆发型结肠炎患者可作为UC患者中的一个小的亚组人群。对于这个适应症，这组患者数据的有限数量是可被接受的，但是需要其它数据的支持，特别是安全性数据，而且包括在其他UC亚组和/或其它疾病的有效性数据。爆发型结肠炎可以通过预测在这部分人群中可能会结肠切除术的有效量表来定义，如爆发型结肠炎量表和牛津标准。评价一开始就应基于每天观察的基础之上。研究要么是活性对照（标准治疗包括使用大剂量的糖皮质激素），要么是在标准治疗基础上给予安慰剂对照（加载试验）。在这部分人群中，短期和长期避免结肠切除是一个适宜的主要终点指标。
憩室炎
    发生于结肠术后的回肠末端和肛门连接处憩室炎患者形成一个重要的UC患者亚组人群。试验设计应采用随机、双盲和对照的方法。控制憩室炎的目的在于减少细菌过度生长繁殖和炎症，但据报道耐药高达20％。抗生素成为一种维持治疗，在憩室炎的新药研究中也往往作为对照。对于急性憩室炎（<4周），灭滴灵（metronidazole）或环丙沙星（ciprofloxacin）也被用作参比制剂。在慢性憩室炎中采用安慰剂对照可被接受的。诊断应通过肠镜和病史加以确定。涵盖18个要点的憩室炎活动性量表（PDAI，pouchitis disease activity index）可被用于观察疾病活动度和应答情况。
肠外表现
    肠外表现发生在UC患者的亚组人群中，他们被归为反应性症状伴活动性结肠炎和非炎症依赖性表现（如强直性脊柱炎和原发性硬化性胆道炎）。在这类亚组人群中没必要进行单独研究，但是试验中应监测治疗应答并单独分析。原发性硬化性胆道炎是恶化程度很高的癌前病变，因此在采用全新免疫调节剂的临床试验中当纳入有这类人群时需要特别考虑。
3.5临床评价
3.5.1监测特别的不良事件
    所有潜在的不良事件包括那些被收集并通过预先计划的方法学分析出受试药的药效学特征的提示。至于其他医药产品，AE需按系统器官分类法被详细记载。
对于具有免疫调节功能的药物，在形成肿瘤、感染和自身免疫性疾病的风险应特别予以关注。
任何一种AE风险的增加都应认真鉴别。根据适应症，研究终点、研究周期、研究人群和关于药物安全性的有用信息与成立数据监测委员会（DMC，data monitoring committee）来监测安全性数据密切相关。（请参照数据数据监测委员会相关指南EMEA/CHMP/EWP5872/039）
根据产品，评价抗体形成包括评价在产品安全性和有效性方面的抗体效应可能是必要的。另应考虑伴随治疗的潜在干扰或贡献。
3.5.2研究周期
    如果一个药物经过试验用于UC，其主要分类被认为是作用于免疫调节，应特别注意因使用这些药物带来的自身免疫紊乱和诱发或助长肿瘤的可能，并应在上市后进一步全面评价其在这方面的作用。
    当药物准予上市时，要求其累积至少一年的安全性数据对于众多患者而言是非常有意义的。
3.5.3药物相互作用
    根据作用机理并基于非临床数据结果，Ⅰ、Ⅱ期临床试验可能的安全性担忧在于同常规合并用药后PK或PD的相互作用，这应在Ⅲ期试验中进行研究。