关于盆腔炎动物模型选择问题的探讨

盆腔炎是妇科的一种常见病和多发病，它是指女性盆腔内生殖器官及其周围结缔组织、腹膜发生炎症的一类疾病，包括子宫内膜炎、子宫体炎、输卵管炎、卵巢炎、盆腔蜂窝组织炎、盆腔腹膜炎等[1]。本病的发生以逆行感染多见，由于女性生殖器官的相互邻近，炎症可局限于一个部位，也可多个部位同时发病。本病临床发病率较高，申报治疗本病的新药也较多。但从目前申报资料来看，存在问题较为突出的是盆腔炎动物模型的选择，主要表现为：盆腔炎动物模型选择较为单一；仅选用无菌性盆腔炎模型，很少考虑选用临床常见致病菌致炎模型等。以下就盆腔炎动物模型选择的问题进行初步探讨。
1.盆腔炎动物模型研究现状
1.1化学性灼伤致炎模型
八十年代，李氏[2]采用30%的苯酚糊剂造成家兔化学损伤性输卵管炎症模型,即通过双侧输卵管注入0.05～0.1ml致炎剂造模。造模后的输卵管表现为以下慢性炎症:粘膜上皮细胞由单层柱状变为立方状或扁平状,纤毛部分消失或消失,粘膜皱壁增宽、增厚或消失,粘膜固有层成纤维细胞增生、炎细胞浸润、厚度增加。肌层变薄、炎细胞浸润。浆膜层血管扩张充血,炎细胞浸润,成纤维细胞增生等。一般采用造模后给药，观察受试物对上述病理的治疗作用。
九十年代初,有学者对苯酚糊剂的浓度和注入剂量作了进一步研究。刘氏[3]采用15%的苯酚糊剂注入大鼠输卵管腔内建立输卵管炎性阻塞模型。该模型开始曾尝试以30%的苯酚糊剂造模,但由于大鼠输卵管具有短、窄、壁薄的特点,30%的苯酚糊剂使输卵管组织损伤严重,不利于药物的观察。因此,刘氏改用了10%和15%两个浓度,结果以15%浓度,0.01ml注入最适宜。造模后有95％的输卵管发生完全阻塞。镜下见大鼠输卵管各层的主要病理变化以增生性炎症改变为主,与人体输卵管炎性阻塞变化相似,符合慢性炎症的特点。说明应用大鼠建立的模型基本符合要求。
在化学性灼伤致炎模型中,除采用苯酚胶浆外,还有人采用0.2N盐酸 [4]宫腔注射制作大鼠子宫内膜炎模型的报道。
1.2 异物刺激性致炎模型
在深入研究化学性烧伤致炎模型的同时，学者们也在尝试使用异物刺激的方法造成子宫炎症的模型。如丁氏[5] 在观察药物对盆腔炎症模型大鼠的抗炎作用时，就采用了异物刺激致炎模型，即将麻醉大鼠的下腹部做正中切口,暴露子宫,沿左侧子宫角上1ｃｍ处作一横切口,将一塑料管(管径1ｍｍ,重4ｍｇ,酒精消毒)放置于子宫内,与子宫切口缝合固定。通过一段时间后，取出两侧子宫称重,计算炎症肿胀程度等。
1.3 生物性因子致炎模型
九十年代后期，在经过了对化学性烧伤致炎以及异物刺激性致炎模型的大量研究之后,人们发现, 虽然上述造模方法的病理结果均为慢性炎症表现, 但这两种造模方法的途径和过程与人类盆腔炎的致炎途径毕竟有差异,与人类盆腔炎最接近的应为生物性因子致炎模型。临床研究[6]表明,盆腔炎常见的致病因子为细菌（包括需氧菌和厌氧菌），也有病毒、霉菌、病原体。目前所选用的致病因子多集中在需氧菌上，主要包括链球菌和大肠杆菌。如李氏[7]采用β-溶血性链球菌菌液对新西兰雌兔双输卵管进行接种,每侧输卵管接种0.04ml菌液(1.5亿菌落/ml)，造成兔输卵管炎变阻塞模型,并观察了中药对此模型的影响。此模型病理切片显示为慢性中度炎症。
近几年，学者们对生物性因子致炎动物模型进行了更为深入的研究。如闻氏[8]采用以下方法造模:将麻醉大鼠的下腹部正中切口长约0.8～1cm,开腹后暴露并固定子宫右侧, 在注入菌液之前用注射器机械损伤子宫内膜组织,用1ml注射器抽取0.2ml大肠杆菌悬液,然后注入约0.08～0.1ml菌液。该模型的技术要点为：机械损伤和接种菌量。
2.盆腔炎动物模型存在的问题
模型选择的单一性，使药效评价结果不确定。目前研究应用的动物模型存在以下局限性：如化学性灼伤致炎模型以及异物刺激性致炎模型尽管在病理结果上，与人类的盆腔炎有一致之处,但由于其感染途径及病变机理不同，与临床相符率较低。
生物性因子致炎动物模型中，选用的致病因子多集中在需氧菌上（主要是金黄色葡萄球菌、链球菌和大肠杆菌），较少考虑其它致病因子的应用，建议应进一步开展对生物性因子致炎模型的研究，除需氧菌以外,厌氧菌（如消化链球菌、脆弱类杆菌、产气荚膜梭状芽孢杆菌）、病原体（如淋菌、沙眼衣原体、支原体）、病毒（如巨细胞病毒）等因子都应考虑为致病因素，纳入造模范围,因这些均是人类易感染的生物性因子,如能造模成功,其药物的疗效就更有说服力,其药物的机理探讨就更接近病理生理过程。
3.合理选择盆腔炎动物模型的探讨
针对目前盆腔炎动物模型存在的问题，结合前人的经验,我们认为，在进行盆腔炎动物模型选择时应至少考虑采用两种或两种以上盆腔炎动物模型进行药效学评价，其中尤应包括生物性因子致炎动物模型。因为只有选择致病菌、感染因素、感染途径、病变特点等都与人类盆腔炎比较相近的实验动物模型，才能提高动物模型与临床病证的相符性，才能较客观地评价出药物的疗效。同时，建议在体外抑菌试验中应选用尽可能多种类的致病菌株进行试验，以弥补在体动物模型方面的不足。
药效学评价的基础是有符合病变过程及特征的最佳动物模型，相信随着分子生物学、病理生理等学科的发展以及试验动物模型的建立和完善，新药的临床前药效学评价体系将更科学、规范、完善。

参考文献
1.洪家铁.中西医临床妇科学.北京：中国中医药出版社.1996：128
2.李玲.通管汤对家兔输卵管炎的抗炎作用.中西医结合杂志，1987，7（5）：293
3.刘小玉.毛冬青甲素对大鼠实验性输卵管炎性阻塞的作用.中国中西医结合杂志，1993，13（8）：478
4.吴高媛. CO2激光加中药对大鼠子宫内膜炎的实验观察.上海中医药杂志，1992，（1）：47
5.丁泽，明薛玲，王玲.盆炎平对盆腔炎症模型大鼠的抗炎作用.山东医药工业，2003，22（4）：53
6.曹泽毅.中华妇产科学.北京：人民卫生出版社.1999：1212～1213
7.李祥云.“峻竣煎”对输卵管炎性阻塞动物模型影响的实验研究. 上海中医药杂志，1997，（10）：41
8.闻梨，张三元，李莉，等.大鼠慢性盆腔炎模型的技术要求及模型特点.浙江中西医结合杂志，2001，11（8）：484～486

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