阿卡波糖生物等效性试验指导意见草案

包含非强制性建议

阿卡波糖生物等效性试验指导意见草案

本文档草案代表的是FDA目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并不与FDA或公众有任何绑定。可采用本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足成文的法规要求。如果想要讨论另一种方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系240-276-9310。

有效成分:阿卡波糖

剂型/用药途径:片剂/口服

推荐的研究方案:2种设计选择：体外研究或体内研究

1.体外研究

如果申请者的受试药品与参比药品在产品配方中的非活性组分方面完全一致，包括质量方面Q1 定性，非活性成分的种类完全一致，数量Q2 定量，非活性成分的含量方面完全一致，则可以通过以对比溶出度来检测所有剂量规格片剂的生物等效性BE。上述表明：1受试药品片剂的总重量不应超出相应参比药品片剂总重量的±5%。2试制剂任何辅料的含量不应超出相应参比药品辅料量的±5%。

对于上述Q1和Q2的检测，应对比各12种片受试药品和参比药品的溶出度试验数据，方法及要求如下：

a.此FDA溶出度试验方法应适用于稳定性和质量控制试验。关于溶出度的技术参数将根据仿制药申请ANDA的综述来确定。

美国药典仪器：仪器2桨

溶解介质：水

体积：900 mL

离心速度：75 rpm

取样时间：10，15，20,30,45分钟

b.此外，各12种片受试药品和参比药品使用下列多媒介溶出方法。

美国药典仪器：仪器2桨

溶解介质：0.1N 盐酸，pH 4.5 缓冲液，和pH6.8缓冲液

体积：900 mL

离心速度：50 rpm

取样时间：10,15，20,30,45和60分钟

为确保可比性受试药品T和参比药品R的一定pH范围内的药物释放，应利用平均溶出曲线进行一次f2检测。每一种介质中，比较T和R的f2数值应该≥50。如果三种媒介中，受试药品和参比药品在15分钟内溶出达到或超过85%，那么f2检测是不必要的。

2. 体内试验选项

如果受试药品在非活性成分方面定性上Q1和定量上Q2和参比药品RLD不完全一致，则应进行试验来获得药效学评估指标，并以此设计生物等效性试验。对阿卡波糖最重要的评估指标是血清葡萄糖浓度变化。可先进行预试验来确定正式生物等效性试验的合适剂量，如下所描述：

a. 预试验

进行预试验的原因：1确定正式生物等效性试验的合适剂量；2确定正式试验所需的受试者数量，以确保有统计学意义。在预试验中使用参比药品时，应随同服用75 g蔗糖，并确定能产生药效学反应高于基线的最低剂量。该试验的目的确保降糖反应不在剂量反应曲线的平稳期附近。因此，第一项剂量试验应为参比药品1*25 mg片剂。如果给予该剂量未产生相对基线的可测反应，可使用剂量为25 mg的倍数剂量重复试验2*25 mg开始。为得到可靠的正式试验最佳用药剂量，可在同一组受试者中进行试验，且每两次给药间的清除期为一周，直到得到最佳用药剂量。

b.生物等效性研究

正式生物等效性试验应使用受试药品和参比药品的剂量25 mg在预试验中确定的剂量。推荐的试验设计为随机平衡双向交叉试验，每两次给药间的清除期为一周。

不须进行独立的进食后生物等效性试验。

3. 预试验和正式生物等效性试验的基本信息

a.在试验前和试验中，应严格控制受试者的饮食和体育活动。此外，因为肥胖受试者对具有潜差异的、不同产品间的敏感性可能会降低，应规定合适的受试者体重范围。

b.测量血清葡萄糖应为阿卡波糖的一项药效学评估。采用有效的生物统计学方法来验证血清葡萄糖。请参考药品评价工业指南指导：生物样品测定方法验证的指导原则，2001年5月出版。

c.测定血清葡萄糖基线的推荐指导方法：

l受试者应在给药前一天服用75 g蔗糖。受试者保持空腹状态一夜后，服用溶于150 mL水的75 g蔗糖。

l在服用蔗糖之后，采集4小时内的血样，并检测血清葡萄糖浓度。次日，受试者接受给药。

l在给药日，受试者接受混有75 g蔗糖的药物。服用阿卡波糖/蔗糖后，采集4小时内的血样，并检测血清葡萄糖浓度。

d.文献报道，服用阿卡波糖/75 g蔗糖后的第一个小时内，血清葡萄糖的下降幅度最大。因此建议在给药后的一个小时内，集中采样以期得到血清葡萄糖水平的最大降低量。

e.根据阿卡波糖和蔗糖共同给药后血清葡萄糖的相对于在前一天测得的血清葡萄糖基线的降低值，进行生物等效性评估。因此，应用适当的统计学参数和基线来校正生物等效性1最大限度地降低血清中葡萄糖浓度Cmax；24小时的血清葡萄糖降低量-时间曲线下面积，AUEC0-4。Cmax：代表给药前一天确定的基线葡萄糖浓度和给药当天的葡萄糖浓度间的最大差异。AUEC0-4：代表受试者应在给药前一天服用75g蔗糖后的基线与阿卡波糖/蔗糖给药后，葡萄糖水平曲线下面积的差异。

e.为通过受试药品和参比药品药效学评估，确定二者的生物等效性，AUEC0-4和Cmax的受试药品/参比药品的90%置信区间应落在生物等效性极值0.8和1.25之间。

f.无必要测量阿卡波糖的血浆浓度。

g.推荐您在开始预试验和正式生物等效性试验前提交试验流程，以便评估。

体内试验的豁免请求：给药剂量为50 mg和100 mg的试验符合以下条件的可以申请豁免：i剂量为2 5mg时生物等效性试验数据符合要求ii所有剂量组的体外溶出试验数据理想iii所有剂量组的处

溶出度试验方法和采样次数：

无论任何选择，均须提供所有规格各12个制剂单位的样品和对照品的溶出度数据，且须使用上述体外试验选项中规定的3种不同的溶出介质。

FDA仿制药办公室OGD网站公开溶出度试验方法数据库http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/。请在上述网站查找本产品的溶出信息。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验受试药品和参比药品。将在申请综述中确定技术参数。

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