美国FDA批准上市的抗肿瘤药物与终点指标-4

结果：
加快审批的终点指标

1999年1月1日到2002年11月1日间加快审批的14个抗肿瘤药物，使用的替代终点列于表4。没有一个从市场上撤销。其中4个申请已经获得了常规审批。2项申请已经转为常规申请用于相同的患者人群。14项加快审批中的10项是基于在难以控制的肿瘤患者中进行单药治疗的Ⅱ期临床研究中的肿瘤缓解。Liposomal cytarabine的加快审批是基于在一个小的随机对照临床试验中在未经治疗的患者观察到的肿瘤细胞的反应。Oxaliplatin与氟尿嘧啶/亚叶酸联合应用获得加快审批是基于在随机对照试验中与氟尿嘧啶/亚叶酸相比表现了较高的缓解率和进展时间的受益。Dexrazoxane的加快审批是基于在随机对照试验中证明了其心脏保护作用。尽管心脏保护作用使其有资格通过常规审批，但Dexrazoxane的有条件批准是因为其具有保护肿瘤的潜在可能，这一点尚未进行充分的研究。Anastrozole作为雌激素受体阳性的绝经后妇女乳腺癌的辅助治疗是基于无病生存期而通过加快审批。无病生存期在该适应症常用于常规审批，但常规审批的随访常难以做到。

表4 1990年1月1日到2002年11月1日加快审批的抗肿瘤药上市申请中使用的终点指标

讨论：

这份报告收集了过去13年来FDA接受的肿瘤药物获准上市的多种终点指标，其中最重要的是生存期，它是新的抗肿瘤药上市的金标准。具有临床意义的生存期改善的重要性是毫无疑问的。生存期可以100％的用于疗效评价，且可以近乎100％的用于疗效时间的评价。尽管生存期非常重要，但68％（57个申请中的39个）的常规审批以及全部14个加快审批是基于生存期之外的终点指标。除了7个化疗保护剂或二膦酸盐，68％（34/50）的常规审批和12个加快审批是基于非生存期指标。在所有肿瘤药物（常规审批和加快审批）中，75％（53/71）肿瘤药批准的依据是非生存期终点指标。

46％（26/57）肿瘤药物常规审批的依据是肿瘤客观缓解率。客观缓解率也是3类适应症药物获准上市的依据。一类是难以控制的恶性血液病和难以控制的卵巢癌获得足够时间的完全缓解；第二类是在晚期乳腺癌接受激素治疗获得部分缓解，它被认为比传统的细胞毒抗肿瘤药物毒性减低。第三种是伴随有肿瘤特异性症状缓解的部分缓解。

80年代早期，在Miller等基于瘤体二维测量而建立了缓解的标准后，肿瘤客观缓解率成为被广泛接受的肿瘤化疗活性的测量指标。近年来，基于一维测量的缓解标准已经被研究者广泛接受并已经用于临床研究方案中支持药物通过的意向。由于在缺少治疗的情况下客观缓解较为少见，因此缓解率可以作为在单药治疗的Ⅱ期临床试验中抗肿瘤活性的评价指标。尽管如此，缓解率很少作为临床受益的替代指标，真正的替代指标应该是可以反应所有治疗效益的指标，而目前尚无证据证明缓解率可以做到这一点。一些并未取得肿瘤缓解的患者可以从肿瘤进展的延迟上获益，这解释了尽管有时肿瘤缓解率较低，但却可以在生存期上受益。

14个加快审批品种中的10个是依据部分缓解（PR）而获准的。Irinotecan和Docetaxel，分别被批准单药用于转移性结直肠癌和转移性乳腺癌的二线治疗，就是基于在单药治疗的试验中，对难以控制的肿瘤的部分缓解而获准的。这些药物在获得快速批准后进行的相同适应症的随机对照试验中被证明可以改善生存期。与生存期不同的是，进展时间（TTP）需要在患者改变治疗前被证明，其结果不能由于后续治疗或交叉治疗而被混淆。TTP可以成为抑制细胞生长类药物的首选评价终点指标，因为它不需要肿瘤的缩小。在患者死亡前数月到数年可能发生肿瘤进展，与生存期的改善相比，只有少数患者需要记录TTP的改善。延缓肿瘤进展可以是直接到受益，因为肿瘤进展不可避免的会导致病情的恶化和/或死亡。所有的患者都需记录TTP而并非只是有所缓解的患者，同时它比肿瘤缓解率可以更好的预测患者的所有受益。

由于历史性的评价TTP是不可靠的，因此TTP必须在随机对照试验中加以评价。对肿瘤进展所进行的频繁而仔细的评价是高强度的和昂贵的工作。TTP的很小改善可能在临床价值方面是可疑的，非盲法的临床试验也可以导致评价上的偏倚。在不同的治疗目标之间，采用不同的时间间隔对进展进行确认，以及检查人员的不同可以导致额外的偏倚。没有记录进展时间的死亡患者通常将死亡时间转录为进展时间，由此不恰当地将未知的额外时间计入了进展时间。

使用症状终点的研究已经成功的应用于特定的适应症，但显示出一定的难度。通常，在执行方案较差时，实际入选的患者与临床试验方案中的标准往往不一致。肿瘤相关的症状可以成为疾病晚期的证据以及对临床结果不佳和快速死亡的预测。有症状的患者在招募方面较为困难且经常过早的中止试验，造成对结果的解释变得复杂。缺失数据的问题经常是无法弥补的。FDA鼓励基于肿瘤患者临床受益的症状描述来发展额外的终点指标，并且将与申办者和研究者共同对这种可能性进行探索。

加快审批的规定最早用于艾滋病药物申请的审批。早期的加快审批的应用与现在的抗肿瘤药物加快审批的模式不同。早期的加快审批是基于在随机对照试验中对替代终点指标评价所进行的中期分析。后续的临床受益的证据以及常规批准则通常是基于非替代终点的最终分析或者在同一个试验中建立替代终点指标。相对而言，肿瘤药的加快审批通常在缺少有效治疗的非常难控制的恶性肿瘤，以肿瘤反应率来作为替代终点指标，这通常在有限的患者进行的非随机试验中确定。临床获益则是获准上市后在不易控制的恶性肿瘤进行的随机对照试验来证明的。

这种以在非常难治性肿瘤所得到的结果作为药物上市依据的做法具有潜在的问题。这些肿瘤由各种不同种类的难治性细胞群组成，他们接近于sigmoidal生长曲线的坪值。潜在的治疗效果在这样一个处于边缘缓解率的人群可能被忽略。非随机的Ⅱ期临床试验也存在问题。在基于非随机的Ⅱ期临床试验结果而获得快速批准以后，在获准使用的人群进行确证性的随机对照试验可能会由于商业上的原因而缺乏可行性。一个小的Ⅱ期临床研究只能提供有限的安全性数据。

对于在难治性患者的非随机试验的另一种情况是采用AIDS的模式，加快审批是基于在随机对照试验中对替代指标的中期分析（如肿瘤缓解率和TTP），并在试验完成时证明在临床上受益（如生存期）。在不易控制的人群使用加快审批时允许使用随机对照试验设计。这可以发现与现有治疗比较的好处，可以评价与时间相关的事件终点指标，这些指标往往在单药治疗的试验中难以判断。单药治疗的研究通常只有在缺少有效治疗时用于加快审批。随机对照研究也允许评价联合用药的效果。比如，标准的药物与标准药物＋研究药物的比较。这样的设计在axaliplatin联合FU/LV用于晚期结直肠癌通过了加快审批。

FDA已经使用了多种生存期以外的终点指标来批准抗肿瘤药物的上市申请。这些终点指标包括肿瘤缓解、缓解时间（TTP）、无病生存期（DFS）、恶性胸腔积液的复发、乳腺癌的发生、骨转移发生率的降低以及疼痛的缓解。贫血和血小板减少的改善、外形的改观、吞咽困难和肺部症状的缓解、化疗毒性的降低也成为获准的主要观察指标。终点指标的选择应该尽量减小主观因素和偏倚，并保留在早期药物获准时的临床受益。治疗药物的设盲在肿瘤药物的临床试验中往往是比较困难的，这是因为在随机对照试验中治疗毒性和给药方案的不同造成的。包括试验结果可以被重复、在患者亚群中治疗效果的一致性、统计学上有说服力的结果以及主要指标和次要指标评价的一致性在内的因素可以保证对真实的治疗效果进行评价。

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