肺癌药物临床研究评价指标（译文）
美国FDA相关工作小组针对治疗肺癌的药物在获准上市时有关终点评价指标的讨论总结（一）背景介绍
审评二部 黄莹莹 高晨燕
美国国家食品药品监督管理局（FDA）正在着手于制定关于批准肿瘤药物评估终点的原则，通过一系列的工作组的研究和咨询专家，FDA将制定出具体到某个疾病的终点指标，以此作为相关药物批准的指导原则。工作组在确证结论前先咨询肿瘤药物咨询委员会（ODAC），而后由FDA制定出一系列关于批准肿瘤药物评估终点的指导原则。
在2003年4月15日，工作组召开了关于治疗肺癌药物的终点的会议。通过咨询美国临床肿瘤协会（ASCO）和国立肿瘤研究所（NCI），在FDA成员、NCI成员、学术专家（包括两名统计学家）、企业成员和病人倡导组织成员中选择了专家组成员。此专家组的职责是“讨论和确定适宜的终点标准以此来证明治疗肺癌的抗肿瘤药物对于患者临床上是受益的”。本文总结了工作组的讨论结果。但并不代表FDA CDER的观点。
FDA的职责是在药物上市前确证其安全有效性。新药的批准一般通过两种方式：常规审批和快速审批（1992年开始）。常规审批主要基于临床受益的证据或者能“可靠预测”临床受益的替代终点（如血压水平可以作为中风的危险性替代终点指标）的证据。快速审批仅仅用于一些以“比较合理的”替代终点指标来观察疗效的新药的审批，当结果显示新药比现有治疗方案的疗效好时即被许可上市。但用这种替代指标只是预测临床可能受益而不是肯定受益。在通过快速审批后药品生产厂家会被要求进行额外的上市后研究来评估新药所带来的临床受益。
一．支持抗肿瘤药物上市的终点指标
早在80年代FDA根据肿瘤药物咨询委员会提出的建议决定了，客观有效率（ORR）通常不能作为抗肿瘤药物批准通过的可接受终点。伴随有一定的反应率的获益并非必须超过毒性较高的肿瘤药物。已被接受的终点是生存期或者患者生活质量的改善情况（通过评估器官功能或者肿瘤相关症状持续的时间）。自1992年颁布快速审批后，客观有效率被认为是支持快速审批的“比较合理的”替代终点指标。
最近，FDA总结了从1990年到2002年近13年来批准的71种新的肿瘤药物的评价终点，其中快速审批申请的为14个，基于生存期改变的常规审批18个，而其余的39个常规审批则基于其他直接或者间接的临床受益。在某些情况下FDA批准以瘤体终点指标作为症状改善的替代指标，即使那些改善并不能直接来衡量（如：有5种被批准治疗白血病的药物就是以完全缓解时间的延长为衡量指标）；有时也会以对于肿瘤本身治疗的效果作为终点，如在评价转移性乳腺癌的激素治疗时，新的激素治疗药物要和他莫昔芬对照，在这种情况下，因为尚未证实任何激素药对于生存期有益以及相对无毒性，因而可以用生存期、肿瘤治疗效果、药物作用有效时间、疾病进展时间为替代终点来比较新的激素和他莫昔芬。常规审批的57种药物中一半（27/57）药物是以客观有效率和疾病进展时间为终点，而27个药品中有10个则是仅以客观有效率为终点，1个以疾病进展时间为终点，7个以客观有效率和疾病进展时间为终点，9个以客观有效率和肿瘤相关症状和体征的改善为终点。在治疗乳腺癌和白血病骨髓移植的药物中有5种药物的批准是以无病生存的时间为终点（见表一）。以疼痛、骨质改变、皮肤改变（如Kaposi’s肉瘤和T细胞淋巴瘤）、肺和食道梗阻改善等症状缓解作为支持药物批准的证据是存在一定缺陷。
二．支持治疗肺癌的抗肿瘤药物批准的终点
在过去的十多年被批准作为非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的药物包括诺维本、紫杉醇、吉西它滨和紫素（Docetaxel）。Docetaxel同时也是NSCLC治疗的二线药物。在大多数情况下批准申请的主要依据是通过一两项随机对照试验中生存期的延长有统计学上的意义。多数情况下生存期延长中位时间为6-8周（表2）。Docetaxel作为一线药物申请的批准是基于与诺维本比较的非劣效性试验中生存期的延长。所有一线治疗的方案均以顺铂联合方案为对照，但诺维本例外，因其本身还可以单独使用来治疗肺癌。最近Gefitinib（吉非替尼）也获得快速审批用于顺铂和紫杉醇方案治疗无效的NSCLC三线用药，主要是因为治疗后缓解率为10%，中位生存期为7个月。Photofrin被批准用于气道阻塞症状的NSCLC患者的局部用药（支气管内光疗法），其评价终点为支气管内的肿瘤治疗反应性和肺部症状的严重程度（如咳嗽、咯血和气短）。这十年来只有一种药物被批准用于小细胞肺癌（SCLC）的治疗。Topotecan因证明了客观有效率提高和明确缓解肺部梗阻症状而被批准为SCLC的二线治疗药物。
表一
基于无病生存(DFS)为终点而批准的治疗药物（1990-1992）
药物
适应症
除DFS外其它明显结果
批准时间
Anastrazole
（阿纳司唑）
绝经后乳腺癌辅助治疗
2002
Busulfan
（马法兰）
慢粒骨髓移植的诱导化疗
诱导化疗到移植的时间
1999
Paclitaxel
（紫杉醇）
淋巴结阳性的乳腺癌
生存时间
1999
Epirubicin
（表阿霉素）
淋巴结阳性的乳腺癌
生存时间
1999
Tamoxifen
（他莫昔芬）
淋巴结阴性的乳腺癌
1990
表二
批准用于晚期和转移性NSCLC的一线和二线治疗方案
治疗方案
临床试验数
病例数
终点指标
结果
一线方案
Naelbine
vs
5-FU/ LV
1
211
2：1
生存期
中位生存时间30周vs 22周（p=0.06），
一年生存率 24%：16%
RR 12%：3%
Naelbine/cisplat
vs cisplatin
&
Naelbine/cisplat
vs Naelbine
vs Vindesine/cisplat
2
432
612
生存期
生存期
中位生存时间30月vs 22月（p=0.01），
一年生存率 38%vs 22%
RR19% vs 8%，p<0.001
中位生存时间9.2月vs 7.2月vs 7.4月（p=0.05），
一年生存率 35%vs 30% vs 27%
RR28% vs 14% vs 15%，p<0.001
Gemzar/cisplat vs cisplat &
Gemzar/cisplat vs VP16/cisplat
2
522
135
生存期
生存期
中位生存时间9月vs 7.6月（p=0.008），
TTP 5.2月vs 3.7月
RR 26% vs 10%，p<0.001
中位生存时间8.7月vs 7月（p=0.18），
TTP 5月vs 4.1月
RR 33% vs 14%，p<0.01
Paclitaxel(135mg/m2 or 200mg/m2）/vs cisplat vs VP16/cisplat
1
599
生存期
中位生存时间9.3月vs 10月（p=0.05），
TTP 4.3月vs 4.9月（p=0.08）
RR 25% vs 23%，p<0.01
Docetaxel/cisplat vs Naelbine/cisplat vs Docetaxel/carboplat
1
1218
生存期
中位生存时间10.9月vs10月vs 9.1月无统计学差异
二线方案
Docetaxel vs 最好的支持治疗&
Docetaxel vs 研究者自选方案
2
104
248
生存期
生存期
中位生存时间7.5月vs 4.6月（p=0.01），
TTP 12.3周vs 7周p<0.05 RR5.5%
中位生存时间5.7月vs 5.6月无统计学差异，
一年生存率 30% vs 20% p<0.05
RR 5.7% vs 0.8%，
类别:审评二部
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