日本抗冠心病心绞痛药物的临床研究指导原则简介

审评一部  临床研究小组

     临床试验的地位是新药研究开发的最终阶段，通过临床试验可以确定新药对人体是否有效、安全，是否批准其上市，临床试验应充分满足科学和伦理学的合理性。为明确用于注册申请临床试验的评价指标和方法，2004年9月，日本厚生劳动省组织由专家组成的研究班，撰写和发表了关于临床试验通用的基本原则，并涉及到针对不同适应症的药物临床研究指导原则。本指导原则是其中之一，现介绍其主要内容，旨在供注册申请人、临床试验实施者、评价者参考。
    抗冠心病心绞痛临床试验的目的是客观评价药品对于群体患者的有效性和安全性，确认临床应用的价值。
   临床上冠心病心绞痛根据其发作情况、状态、经过等可有不同的疾病分类，本指导原则把心绞痛分为稳定劳累性心绞痛、变异性心绞痛、不稳定性心绞痛三类。并提供了稳定劳累性心绞痛、变异性心绞痛、不稳定性心绞痛的诊断标准。
一、 临床试验前的要求
    对于临床试验前必须具备如下研究资料：
1、 基础研究资料：试验药物的起源和发现的过程、国外使用情况。
2、 物理化学资料：试验药物的化学结构，物理化学性质、药物的稳定性。
3、 非临床试验资料：一般毒性试验、特殊毒性试验及其它毒性试验；有效性试验；次要药理学试验及安全性药理试验；其它药理试验；动物药代动力学试验。
二、 临床试验要求
    基于临床前的研究资料，试验药物仅限于在人体容许的安全性范围内对预期的有效性进行临床试验。
   用于注册申请的试验药物临床试验需遵守《临床试验一般原则》、《医药品临床试验实施的基本准则》（GCP），进行临床药理试验、探索性试验、剂量-效应试验、验证性试验等。应采用客观性指标从有效性评价和安全性评价两方面进行。特别是，在任何阶段试验过程中，如果产生安全性或有效性的疑问，包括非临床试验阶段，都应对前段的结果重新进行再次的研究。
（一）Ⅰ期临床试验要求（临床药理学试验）
1、目的
   Ⅰ期（临床药理学试验），是基于非临床试验结果，首次将试验药物用于人体的阶段，主要目的是收集该试验药物用于人体的安全性情况，同时，其目的也包括国外数据的重现性和人种差异研究。
2、试验负责人和实施的医疗机构
   需要临床药理学专业医生和对于抗冠心病心绞痛药物具有充分实际工作经验的专业医生共同承担。试验实施应在具备必须医疗器械以及体制完备的医疗机构。
3、受试者
    原则上以健康成人男子志愿者为对象。
4、试验方法
    原则上，受试者应住院或处于准备住院的状态，根据单次给药试验和反复给药试验，进行药理作用研究、药代动力学试验、不良事件及耐受性的研究。一般认为抗冠心病心绞痛药物对健康者也有药理作用，因此，有时评价药理作用也是目的之一，此时，有必要以安慰剂对照，采用随机双盲试验设计，进行比较性试验，能够获得更准确的信息。此外，为确保受试者的安全性，应在试验实施计划书中明确说明试验中止标准。
（1）给药量
    根据非临床试验结果推算安全性最低用量（例如：以敏感度最高的动物长期毒性试验无毒剂量的1/60），从单次给药开始 ，一边确定安全性，一边逐渐递增进行单次给药试验。然后考虑将来预期的用法、用量，以至少使血药浓度达到稳态为目的进行多次给药试验（又称连续给药试验）。一般多次给药试验为1周左右，特殊情况下长期给药也是必要的。
（2）观察项目
   应以恰当的观察时点，详细地研究自觉症状、体征、检查项目有无异常等。要尤其特别注意观察临床试验前结果所显现的毒性靶器官。
    早期单次给药的药物代谢动力学的各项指标研究结果，使剂量递增和多次给药计划变得容易。多次给药时药物的血药浓度的测定，其作用是为了解试验药物的药物代谢动力学的特性。详细观察心率、血压、心电图、心脏超声图以及其他循环动态的各项指标，与临床试验前结果相对照，以明确试验药物的药理学特性。
5、评价
    从Ⅰ期临床试验进入Ⅱ期临床试验时，需在考虑疾病特点的基础上，恰当地设计试验药物多次给药的用法用量，尽可能发现不良反应以及临床检查异常值的变动的种类和程度、获得药代动力学等研究资料。在出现临床前试验结果与Ⅰ期临床试验结果差异大的情况下，必须重新进行非临床试验。
（二）对于稳定型劳累性冠心病心绞痛的抗冠心病心绞痛药物的有效性评价方法
    对于稳定型劳累性冠心病心绞痛患者，以观察运动负荷试验的运动耐受量（最大运动时间）改善效果、观察抗心肌缺血疗效结果，作为主要评价指标进行有效性评价。此外，心绞痛发作次数、发作情况以及相关联的包括QOL的生活习惯变化、即效性硝酸类药物使用量变化的研究，也可以作为次要评价指标。
    试验方法应以随机双盲法，确定用量，与对照药进行比较性试验。特别是为了显现试验药物的有效性和安全性，应更进一步研究恰当的试验方法。在后期Ⅱ期临床试验（剂量-效试验）或Ⅲ期临床试验（验证性试验），都应采用安慰剂对照进行随机双盲试验。
1、运动负荷方法
    判定抗心肌缺血药物效果有多种方法，一般最常用的是用踏板法，其设计一般采用标准Bruce方案。
2、对象
    在符合冠心病心绞痛诊断标准基础上符合受试患者选择标准。
（1） 受试患者选择标准
①符合劳累性心绞痛诊断标准；
②在踏板运动负荷试验，以标准Bruce方案运动开始后3－7分钟表现典型的中等程度胸痛（中等程度胸痛：在日常生活中使患者动作停止的强度），心电图有显著意义的ST下降。
此外，如果没有表现有显著意义ST下降，在运动开始后3－7分钟出现典型的中等程度胸痛使运动中止，同时满足以下四项中1个项目以上者也可纳入。
a. 冠脉造影显示证明有器质性冠状动脉病变。
b. 负荷心肌核素扫描确认再分布。
c. 负荷心脏超声图或负荷心肌核素扫描显示心肌局部肌壁运动异常
d. 既往有心肌梗塞
    在选择受试人群之时，除运动耐受量（最大运动时间）改善效果外，作为试验药品抗心肌缺血疗效评价，也可以考虑以运动负荷试验指标（同一运动时间ST下降度，1mmST下降到达时间）评价。
    在运动负荷试验中应注意中等度胸痛出现的重现性。试验药物使用开始前的观察期应进行2次踏板运动负荷试验，出现中等程度胸痛的时间差最好是在±15%以内。
（2） 排除病例
①试验进行过程中出现安全性问题，例如：
a. 病情危重、不稳定者。
b. 具有妊娠可能性的女性、孕妇、哺乳期妇女。
②不符合试验纳入标准者。
3、观察项目
（1） 运动耐受量（最大运动时间）
    为研究运动耐受量（最大运动时间）改善效果，以在治疗期间出现中等程度的胸痛作为运动负荷中止的理由。然而，在治疗期的运动负荷试验中如在胸痛出现之前，表现气短、下肢疲劳等临界症状，也应中止负荷试验。
（2） 抗心肌缺血疗效的指标
    为评价试验药物的抗心肌缺血效果，研究运动负荷试验指标（同一运动时间的ST下降程度，1mmST下降到达时间）。
（3） 心绞痛发作情况以及即时起效性硝酸药物使用量
    在观察期和治疗期研究冠心病心绞痛发作次数和发作情况以及相关联的包括生活习惯的QOL的变化；在观察期和治疗期研究即效性硝酸药物的使用量的变化。
（4） 体征及临床检测
    记录心率（脉率），血压等体征情况。检查胸部X线（心胸比），安静时（非发作时）心电图，必要的血液、尿检查。如出现异常，应采取必要的处置以及采用追踪检查的方法进行观察。
（5） 安全性
    研究有无发现不良事件、程度及临床安全性检查。
（6） 药物代谢动力学
    及时测定试验药物的血中浓度，研究确定药物代谢情况和针对对冠心病心绞痛的有效血药浓度。
4、评价
    试验药物的有效性是根据运动负荷试验的运动耐受量（最大运动时间）及抗心肌缺血效果作为主要评价指标进行评价。冠心病心绞痛发作次数和发作情况及相关联的包括QOL的生活习惯的变化 ，即效性硝酸药物的使用量变化可以作为次要评价项目。安全性应根据不良事件是否发现、程度及临床检查指标进行评价。
（三）Ⅱ期临床试验
    其目的是在Ⅰ期临床试验对人体确认安全性后，以稳定型劳累性冠心病心绞痛作为对象，研究试验药物作为抗冠心病心绞痛药物的有效性、安全性、用法、用量。Ⅱ期临床试验分为前期和后期，前期试验（探索性试验），是将试验药物首次给予冠心病心绞痛患者，研究有无疗效、用量-效应的初期推测及安全性。后期试验（用量-反应试验）主要是进行剂量探讨。
1、前期Ⅱ期试验（探索性试验）
（1）目的
    前期Ⅱ期临床试验，是在Ⅰ期临床试验结束后首次将试验药物给予冠心病心绞痛患者的阶段。研究试验药物的有效性、用量-效应的初期推测、给药次数、安全性。
（2）试验负责者
    对于冠心病心绞痛具有充分的临床试验经验，同时精通冠心病心绞痛的药效学评价的专业医师，应在具有必要医疗器械及体制完备的医疗机关进行。
（3）对象
    符合冠心病心绞痛诊断标准以及符合受试患者选择标准的稳定型劳累性冠心病心绞痛患者。特别是在试验初期，应获得充分的信息，同时必须频繁地对患者进行观察。
（4）试验方法
    以用量递增设计方法进行用量比较试验。在经过一定的观察期间后（原则上1-2周），给予试验药物，临床试验观察。
①给药量
    从根据Ⅰ期临床试验结果，从推算最小有效量开始，以大致得到用量-效应关系为目的进行增量，最大用量不能超过Ⅰ期临床试验所研究的用量。必要情况下需对Ⅰ期重新进行追加试验。从安全性角度考虑不能采用健康受试者，如对患者以增高剂量的方法观察预期有效性时，应按照Ⅰ期临床试验相同的安全性要求慎重地保护患者。
②给药时间
    给药期间应根据试验药物的药理学及药物代动力学的特性而制定。
③病例数
    应根据统计学制定恰当的病例数。
④观察项目
    同（二）中的观察项目
⑤合并用药
    不能使用影响试验药物有效性和安全性评价的药物。
2、后期Ⅱ期临床试验（用量-效应试验）
（1）目的
    后期Ⅱ期临床试验是明确用量-效应关系，决定Ⅲ期临床试验的用量。需要以相当多的患者验证试验药物的有效性和安全性。
（2）试验负责人
    对于冠心病心绞痛具有充分的临床试验经验，同时精通冠心病心绞痛的药效学评价的专业医师，应在具有必要医疗器械及体制完备的医疗机关进行。
（3）对象
    符合冠心病心绞痛诊断标准以及符合受试患者选择标准的稳定型劳累性冠心病心绞痛患者。
（4）试验方法
    采用随机化双盲法，固定用量，进行组间平行对照设计的比较性试验，在经过一定的观察期间后（原则上1-2周），给予试验药物，观察必要的项目。
①给药量
    基于前期Ⅱ期临床试验研究结果，恰当地推算用量范围（最好进行3个剂量以上的比较性试验）、用法。必要时应采用安慰剂作为对照药物。
②给药时间
    给药时间应根据试验药物的药理学及药代动力学的特性而制定。
③病例数
    应根据统计学制定恰当的病例数。
④观察项目
    参考（二）的观察项目
⑤合并用药
    不能使用影响试验药物有效性和安全性评价的药物。
（四）Ⅲ期临床试验（验证性试验）
1、目的
    Ⅲ期临床试验根据后期Ⅱ期临床试验明确的用量、用法基础上，评价试验药物的有效性和安全性。
2、试验负责人
    对于冠心病心绞痛具有充分的临床试验经验，同时精通冠心病心绞痛的药效学评价的专业医师，应在具有必要医疗器械及体制完备的医疗机关进行。
3、对象
    符合冠心病心绞痛诊断标准以及满足受试对象选择条件的稳定型劳累性冠心病心绞痛患者。
4、试验方法
    采用阳性药物或必要时采用安慰剂为对照，以随机化双盲法，固定用量进行组间平行对照设计的比较性试验，在经过一定的观察期间后（原则上1-2周），给予试验药物，观察必要的项目。
（1）给药量
    在后期Ⅱ期临床试验结果基础上，恰当地确定用量范围、合适的用法。
（2）给药时间
    投与期间应根据试验药物的药理学及药代动力学的特性而制定。
（3）病例数
    应根据统计学制定恰当的病例数。
（4）观察项目
    参考（二）观察项目制定。
（5）对照药
    以阳性药物或必要时采用安慰剂。阳性药物的选择应是在国内被广泛使用，临床评价疗效明确的药品。同时要考虑药理作用相类似的及临床适应症相类似的药物。
（6）合并用药
    不能使用影响试验药物有效性和安全性评价的药物。
三、针对其它类型冠心病心绞痛的抗冠心病心绞痛的有效性评价方法
1、以变异型冠心病心绞痛为对象的临床试验
    在进行稳定劳累性冠心病心绞痛的临床试验之后，如考虑对变异型心绞痛的有效性进行评价者，也可以变异型心绞痛为对象，进行与稳定劳累性心绞痛不同的临床试验。
（1）目的
    在根据稳定劳累性心绞痛临床试验明确用量、用法基础上，以变异型心绞痛为对象，客观评价试验药物的有效性和安全性。
（2）试验负责人
    对于冠心病心绞痛具有充分的临床试验经验，同时精通冠心病心绞痛的药效学评价的专业医师，应在具有必要医疗器械及体制完备的医疗机关进行。
（3）对象
    符合冠心病心绞痛诊断标准，同时符合以下受试者选择标准
[受试者选择标准]
以满足a+b的标准为受试对象
a.确认冠心病心绞痛发作时ST段上升者，或者冠脉痉挛诱发试验时胸痛同时伴有一过作用ST上升证明冠脉痉挛者。
b.每日1次以上发作，一周内发作3天以上的病例
（4）试验方法
    以阳性对照药物进行随机双盲剂量递增设计，同时还要固定用量，以平行组间对照设计，进行比较性试验。在经过几日到一周间的观察期间后，给予试验药物，观察必要的项目。阳性药物的选择应以在国内被广泛使用，临床评价疗效明确的药品，同时要考虑药理作用相类似的及临床适应症相类似的药物。
①给药量
    根据稳定型劳累性冠心病心绞痛的临床试验结果，恰当地推算用量范围（最好是3个用量以上的比较试验）、用法。最大用量不能超过Ⅰ期临床试验探讨的用量，如果认为有必要认为其用量需超过Ⅰ期临床试验用量，应重新进行Ⅰ期临床试验。
②给药时间
    在观察期发作如确认一周以内发作3天，立即可以进入治疗期，治疗期应在一周以上。
③病例数
    应根据统计学制定恰当的病例数。
④观察项目
    自觉症状以自然发作次数，动态心电图的一过性ST上升的次数。
⑤合并用药
    不能使用影响试验药物有效性和安全性评价的药物。
⑥评价
a.以自觉症状的自然发作次数变化、动态心电图中一过性ST上升的次数作为主要评价项目。
b.以动态心电图ST上升次数的变化作为次要评价项目。
c.安全性评价为不良事件的有无、身体症状、临床检测指标。
2、以不稳定型心绞痛为对象的临床试验
    不稳定型心绞痛的患者病情急速进展，发生急性心肌梗塞、急性心功能不全、猝死的危险性大，因不属于单纯性疾患，因此选择稳定状态的患者同时进行试验存在困难。在试验期间受试者必须住院，因不同的试验药物的有效性具有不同的特点，因此应根据不同药物特性实施不同的试验方法、观察项目及评价方法，最好采用随机双盲试验比较试验方法。
此外，如预期对重症冠脉综合征（包括重症冠心病心绞痛、缺血性心肌病）等开发新的药品，应根据不同药物的特点，采用符合药物特点的试验方法、观察项目及评价方法。
四、追加的试验
    以下的临床试验是根据需要在后期Ⅱ期临床试验后实施
1、对高龄者的试验
    针对高龄者，药物的用量、用法的设计是与非高龄者不同的，所以必须针对高龄者研究用法用量，特别是针对高龄者稳定劳累性冠心病心绞痛患者为对象的进行抗冠心病心绞痛的药效学评价，必须要变更试验方法，采用标准Bruce踏板以外的运动负荷试验等方法。
2、其它
（1）针对预期在临床预期常用合并药物进行的合并用药试验。
（2）针对合并心功能低下、肾功能障碍、肝功能障碍患者的临床试验
五、长期给药试验
    在长期给药试验中，确认试验药物长期投与的安全性有效性是很重要的，长期给药试验是在后期Ⅱ期临床试验后实施。
1、目的
    以相当多数的病例，通过长期给药，研究试验药物的安全性、有效性。
2、试验负责人
    对于冠心病心绞痛具有充分的临床试验经验，同时精通冠心病心绞痛的药效学评价的专业医师，应在具有必要医疗器械及体制完备的医疗机关进行。
3、对象
    符合冠心病心绞痛的诊断标准，主治医生判定适合长期投与试验的患者。
4、试验方法
    一般采用非盲法试验，观察必要的项目
①给药量
    根据后期Ⅱ期临床试验判定有效的用法用量
②给药时间
    6个月以上的给药时间是必要的
③病例数
    6个月以上的病例数至少300例，或者1年以上的病例数至少100例
④观察项目
    以发作次数、用药过程中心血管事件的有无，安全性等作为观察项目进行观察。至少以4周为间隔评价1次自觉症状，采用恰当的间隔进行临床检查，观察是否有异常。
⑤合并用药
    可以使用其它抗冠心病心绞痛的基础治疗药物，需记载合并用药的药物种类、用法用量。
5、评价
    评价发作次数、过程中心血管事件的有无、安全性。中途的中止病例、脱落病例必须进行充分的研究。
六、上市后的评价
  上市后，以更广泛的患者对药物的安全性和有效性进行确认。同时至少采用与临床试验相同或以上的判定标准评价安全性和有效性。
1、上市后结果调查
    收集用药患者的安全性和有效性情报，此时多数病例具有充分的长期使用的经验是重要的。
2、特别调查
    对长期使用，尤其是对特殊人群（危重病、多种合并症或多脏器损害、超高龄者、小儿、孕妇、产妇、以及合并使用多种药物的情况）确认安全性和有效性。
3．上市后临床试验
    调查用药情况，或采用其他研究方式，以预期设计为目的，采用特定的观察项目，按上市前的临床试验标准进行有针对性的调查。
七、适应症的确定
    试验药物的适应症需要根据Ⅲ期临床试验确认的有效性和安全性对冠心病的疾病分型进行限定，除稳定型劳累性冠心病心绞痛外，对变异型心绞痛、不稳定型心绞痛进行临床试验，如果确认其有效性和安全性，其适应症可以追加为变异型心绞痛、不稳定型心绞痛。