EMEA“治疗抑郁药物临床研究指南说明”中有关抗抑郁药物临床研究特殊问题的几点考虑

审评四部王水强赵建中

摘要：本文介绍了抗抑郁药物临床研究中的一些特殊问题，包括安慰剂应用、复发与再燃、增加适应症、难治性患者、老年患者和儿童患者等内容。
关键词：抑郁症药物治疗临床试验特殊问题

在开发治疗抑郁的药品时，可能会遇到一些特殊问题，需特别关注。
1、安慰剂的使用：
临床研究应该证明药物的抗抑郁活性，有效剂量或剂量范围的确切（unambiguous）证据。在抗抑郁治疗的过程中，由于安慰剂效明显而且不稳定，试验药品与参比制剂间的疗效差异没有统计学意义并不能确切提示治疗等效，所以试验药品与参比制剂间的抗抑郁疗效比较（depression comparisons）是难以解释的。实际上，在临床研究中，大约有1/3到2/3的试验采用阳性药物对照作为第三组，活性对照药物的作用可能并不明显优于安慰剂。在特定的试验中，由于有效率是如此不确定，因而不能确定非劣效的阈值。作为证明疗效的研究手段，非劣效试验并非唯一选择。
从科学的角度出发，与活性药物比较显示优效性可能是一种可取的方法，但需要与安慰剂进行随机、双盲比较研究，以便对疗效进行适当评估。此外，为鉴别疾病表现与药物的不良反应，与安慰剂比较也是有价值的。
在伦理学上对应用安慰剂尚有争议，特别是在急性发作期和/或门诊病人中进行研究时。但是，批准未确证活性的一种药品用于治疗抑郁症有害于公众健康，在伦理学上不能接受。
在研究中应注意采取措施，以尽量减小给患者带来的损害：如通过限制研究疗程（6周的治疗应该是充分的，若延长治疗周期，应采用安全防备措施）；病情恶化时允许撤出试验；在开放情况下给予标准治疗等。
因而，本指南推荐采用包括安慰剂和活性对照的三臂试验。
2、复发与再燃（Relapse and Recurrence）
复发是本次发作症状再次出现，再燃（recurrence）是出现新的发作症状，而反跳和撤药反应见于撤药时。
复发的定义为停止用药后不久症状增加，通常提示治疗疗程太短。这些症状被认为是本次发作的一部分。
再燃的定义为经过一段没有症状或几乎没有症状并且不用药物治疗的时间之后，重新出现抑郁症状。再燃被视为新的发作的开始。
复发要与反跳、撤药症状相鉴别，反跳和撤药症状是由药品依赖性和/或停用药品所致。反跳的定义为治疗停止后立即出现症状增多，而撤药症状则指出现和以前不同的症状。处理方法之一是不将停药后的第一个月用作次要分析。
不同的抑郁症患者症状大相径庭，自然病程也存在很大差异。文献已经明确了急性期治疗持续期治疗和必要的维持期治疗间的区别。维持期治疗的目的是预防新的发作，而持续期治疗的目的是预防本次发作期间出现症状再次恶化。持续期的治疗时间通常为6个月左右，与抑郁发作的平均持续时间一致。但不同的患者发作的持续时间差异甚大，可能不止（或不到）6个月。由于这可能会影响结果的解释，所以6个月的这个截止点不作为注册要求。相反的，本指南注重的是要显示出对本次发作期间的效果和/或对下次发作的预防效果。
新产品要获得批准，就应当显示出在发作期间能够维持短期效果。要做到这一点，随机撤药研究（或称为复发预防研究）可能是最佳设计。本设计要求将用足够疗程试验产品治疗有效的患者随机分组（或再随机分组），分别给予试验产品或安慰剂治疗。第一阶段：试验产品通常是按开放、非对照的方式使用。文献中，每个治疗阶段的持续时间差异极大。每个治疗阶段的持续时间取决于入选的患者类型和入选时间等因素。目前，最理想的持续时间尚不明确，不过对于第一个阶段来说，8～12周这样的持续时间似乎是可接受的，而随机分组（再随机分组）后的阶段通常可达6个月。对于这类研究，方案中必须包括预防疾病并发症（尤其是自杀危险）的针对性措施，如：密切监测，用补救药物或给病情恶化患者换用恰当的治疗。
本指南并不十分赞同推荐安慰剂对照延伸研究，因为它可能导致模棱两可的结果。造成这种情况的原因包括：最初数周内脱落情况有差异、安慰剂有效的患者可能持续为有效者、患者群没有可比性或经过一定时间后时间-效应曲线可能会平行等。
预防以后的发作或再燃不是注册资料中必须要有的部分。如果要明确这一作用，就必需进行专门的研究。对于无躁狂表现的抑郁患者，应对试验药和安慰剂进行明确比较。对于双相障碍患者的预防，要参考相关指南。
对于某一特定的患者，治疗的持续时间取决于患者的再发率。设计研究时，应当包括有数次抑郁发作病史的患者，并要考虑最近的再发率。
作为总的原则，这种研究的持续时间至少为1年，可能需要2年或更长时间，具体取决于所研究人群的再发率。
3、增加适应症的问题
如前言中所述，入选试验的患者应当是采用公认的诊断标准（如：DSM-IV），诊断为重性抑郁症的患者。抑郁症状也见于其他精神障碍或其他类型的抑郁症，如果要增加该类适应症，即使在重性抑郁发作中已明确证实了其抗抑郁作用，也应进行专门的研究。
混合性抑郁/焦虑问题需要特殊对待。有以下两种情况：焦虑症状可能是抑郁症的一部分，也可能是由于合并存在的疾病如广泛性焦虑障碍（GAD）所致。在前者，焦虑症状继发于抑郁症，随着抑郁症的好转焦虑症状也将消失，因此，药物的抗焦虑作用是其抗抑郁疗效的一部分，无需进行适应症扩展研究。而在第二种情况中，患者必须诊断明确，并且必须证明药品改善焦虑的作用与其抗抑郁作用无关。为支持药物可用于治疗精神病性抑郁症或其他类型抑郁症，必须进行额外的临床研究。
重性抑郁症可进一步分为轻度、中度和重度。临床试验通常会入选病情为中度的患者，因为在轻度抑郁的患者难以证明药物的疗效。在中度抑郁患者中显示出满意的受益/风险比，可获准用于“重性抑郁发作”。其他一些研究，尤其是在定义明确的重症患者中的研究，可提出额外的适应症，而要论证其合理性。
如前言所述，重性抑郁发作也可见于双相障碍。一般情况下，某一药物在此类患者人群中的开发和在单相抑郁症患者中的开发相同，但要注意一些特殊问题，如换药率，在双相障碍的指南中会涉及这些问题。
4、难治性患者
尽管有许多不同药理学类别的抗抑郁药被广泛用于治疗重性抑郁症，但是仍然大约有30%的患者疗效不佳。虽然目前对抑郁症的疗法甚多，但当患者用两种不同种类药物足量足疗程连续治疗，仍不能达到满意的效果时，通常就会被认为是难治的患者。具体是什么情况要取决于所用的疗法。
目前尚无被批准用于此类患者的特异性治疗。虽然现在不能制订出针对性指南，但是应考虑到下列问题：必须要明确“难治”的定义，并且要前瞻性地说明患者确实难治的情况。不能将缺少依从性作为疗效不足的原因。试验的持续时间长短必须足以显示疗效，而且可以维持。终点的设定应与该患者组相关，如病情缓解可能比某个量表评分的平均变化更重要。关键试验要包括安慰剂和/或一种可接受的对照药。对照药的选择必须合理，应当考虑到药物可能会疗效不足的情况，并考虑到其他可用的治疗方法。
5、老年患者
抑郁症在老年人并不罕见，但绝非所有存在抑郁症状的老年患者都会有重性抑郁症。ICH E7中指出，在老年人群中的疗效和安全性可从总的数据库中获得，除非有特殊原因不能这么做。
最近，在老年患者中已开展了一些研究，但并未发现试验药和安慰剂间存在差别，即使研究设计和试验药的剂量都和预期的相同，而且在成人中也已显示出该要求的疗效。
此外，由于药物在老年人的药代动力学特性和/或药效学的敏感性不同，可能难以用成人剂量进行推测。
在这些患者中，不但是疗效，而且确定一个安全的剂量（范围）也是值得关注的问题，应当在注册前解决。
原则上有两种可行的方法，一种是分析整个数据库，而另一种则是在指定的患者人群中开展专门试验。最佳设计可能是安慰剂对照的量效研究。
第一种方法可视作已知药理学类别的药物的关键资料，其中包括足够例数的可进行前瞻性亚组分析的老年患者。由于要同时解决疗效和最佳剂量2个问题，这可能存在困难。专门研究将会提供更多的资料，应该优先选择。
对于有新作用机制的新产品，需进行专门试验。
在两种情况中，药代动力学研究都可为剂量选择提供证据，应当进行。
6、儿童患者
近年来，虽然在儿童和青少年抑郁症中开展的有效药物治疗研究已有增加，但经验仍然有限。
因为其症状表现和自然病程可能不同，在进行药物试验时，应当将儿童和青少年区分开来，并且对2个年龄组都要进行专门的试验。对各个年龄组都应该有专门的评分量表，并且要对这些量表进行验证。也可以考虑开发针对青少年患者的产品，但是结果不能推广到年龄较小的儿童，而且应当考虑到在成人、儿童和青少年中所见不良反应的差异。按照儿科指南（ICH E11），可在获准用于成人后进行临床试验。
此外，还应该按照相关指南，明确对认知、学习、发育、生长和内分泌功能的影响：应当应用公认的、其有效性经过该年龄和患者人群验证的试验来研究认知和学习；还应当研究对青少年内分泌功能的直接影响。对学习、发育、生长和性功能的长期影响可于上市后进行研究，但是在申请用于儿童时应当有相应的研究方案。

（本文内容源于EMEA《治疗抑郁药物临床研究指南说明》）

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