临床研究的一般考虑

审评四部审评一组 康彩练

1、 前言：
    临床研究是指在以人类为对象进行的任何意在发现或证实一种试验用药品的临床、药理学和/或其他药效学作用；和/或确定一种试验用药品的任何不良反应；和/或研究一种试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的安全性和/或有效性的研究。
    临床研究必须按照药品临床试验管理规范（GCP）实施，遵循赫尔辛基宣言对受试对象进行保护。
    本文所涉及的范围：本文适用于化学药、生物产品的临床研究，不针对不同药品注册分类药物的临床研究分别进行讨论，具有不同研究基础的药品在药品注册中可能需要进行不同类型的临床研究，但对药物整体临床研究开发的一般考虑和单个临床试验所一般遵循的原则基本是一致的。
2、药物开发临床研究的总体考虑
2.1 非临床研究与临床研究的关系
    在任何临床研究开始之前，其非临床研究或先前的临床研究结果必须足以证明，药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性。一定暴露剂量和暴露时间的动物药理及毒理研究数据支持开展相应范围的临床研究，同样在拟开展临床研究中药物总暴露量及持续时间、适应症、给药途径、药物的特征（如半衰期）、在特殊人群中的使用（如育龄妇女）等因素决定了非临床研究进行的程度。
    在首次进行人体研究之前，必须仔细分析所具有的非临床研究资料，其中包括（1）安全性研究：早期非临床安全性研究资料应能充分帮助选择人用初始剂量和安全的暴露持续时间；（2）药理学研究：主要内容有药理作用机制的探索、剂量－效应或浓度－效应关系及作用持续时间，临床有效给药途径的研究，系统一般药理学，包括药物对主要器官的药理作用和生理学效应；（3）动物药代动力学研究：主要为药物吸收、分布、代谢和排泄的研究。
2.2 药物质量研究与临床研究的关系
    清楚地描述用于临床研究样品的质量要求和特点，包括原料药中杂质控制的种类和限度、制剂的处方特性，体外崩解、溶出、释放参数，任何可获得的生物利用度资料等。处方应与药物开发的周期相适应，在药物不同开发期间，可能使用不同的制剂处方，利用生物等效性或其他研究方法将不同处方的制剂联系起来，对总体解释整个临床研究结果十分重要。
2.3 临床研究的各阶段
    通常临床研究被分为I期－IV期四个阶段，但并不能据此理解为临床研究开发必须按照固定的顺序进行，应该根据信息的需求进行目的明确、合适时宜的临床研究。依据研究目的对临床研究分类可以更直观和更合理的安排试验顺序和内容。
    药物开发理论上是一个有逻辑、有步骤的过程，在这一过程中，早期小规模研究的信息用于支持规模更大、目的性更强的后续研究。初始研究对短期安全性和耐受性进行早期评价，提供药效学和药物动力学信息，这些信息可为初始探索性试验选择合适的剂量范围和给药方案，随后的疗效确证研究规模更大持续时间更长，并涉及更多不同的病患群。对整个试验所提供的证据的解释和评价包含了每次试验提供的证据的综合，在每次试验中均采用共同的约定标准和指明设计的共同特点，将有助于在综合分析中提供更丰富的信息。
I期：新药首次用于人体即表明I期临床研究开始。I期临床研究以人体药理学研究为主要内容和特征，通常是非治疗目的，一般在健康志愿者中进行，具有显著潜在毒性的药物（如细胞毒性药物）可以选择器官机能基本正常的相应疾病患者作为研究对象，主要的研究内容包括：（1）初始安全性和耐受性评估（2）人体药物动力学（3）初步药效学评价（4）药物活性的早期测定。
II期：当把在患者中探索药物治疗效果作为首要目标而开始临床研究时，可认为II期临床研究开始。II期临床研究旨在探索药物的治疗适应症和为III期临床研究确定给药剂量和给药方案，II期临床研究也为进一步的后续临床研究提供药品的有效治疗指数，可能的安全性、有效性观察终点，治疗方案和疗程，目标人群等信息。II期临床研究的主要类型是各种设计的量效关系研究，包括平行量效研究、交叉量效研究、强制剂量滴定研究、终点剂量滴定研究等，剂量－反应关系的研究主要可以达到以下目的：确定是否有效，建立剂量反应曲线的形态和位置，估计适宜的起始剂量、确定个别剂量调整的最优决策，确定最大获益剂量。
III期：当把论证或确定治疗有效性作为研究的首要目标时，可认为III期临床研究开始。III期临床试验是为了确证II期临床试验积累和探索得出的结论，为上市许可提供足够的证据，研究内容涉及剂量－效应关系的进一步探索，对更广泛人群、疾病的不同阶段和合并用药的研究，对于预计长期使用的药物，药物延时暴露的试验通常在III期进行，III期也提供了上市所需的一定安全性资料。
IV期：药物获准上市后开始IV期临床研究，IV期临床研究以临床应用研究为主要特征，不局限于以往对药物安全性、有效性和剂量界定的论证，但只涉及许可的适应症，这类研究对获准上市并不是必须的，但往往对药物的优化使用起着重要作用。死亡率/发病率的研究、流行病学研究、特殊人群的研究（如妊辰期、哺乳期、儿童）等可能需要在IV期中完成。
3、单项临床研究的一般考虑要点
单项临床研究目的、设计、实施、分析和评价中一般需要考虑的问题：
3.1 目的
    新药开发的临床研究是由一系列规模不一、主要目的不完全相同的试验组成的，应该清晰地明确每一临床试验最主要的研究目的和拟解决的问题。在耐受性、药代动力学、探索性治疗试验、验证性临床试验、上市后研究的不同临床阶段，其研究目的不同决定了研究内容和研究设计会存在着一定的差异。研究目的应该清晰地陈述，包括探索或确证药物的安全性，和/或有效性特征、和/或获取药动学参数和药理学、生理学及生化作用。
3.2 设计
    在试验前进行精心的试验设计以获取需要的信息，达到试验目的。研究设计包括平行对照，交叉、析因、剂量递增和固定的剂量－效应关系。在每项研究中均要制定详细的病例入选、排除、剔除标准，计算适当的样本量、选择合适的对照，清晰陈述主要和次要终点及其统计分析计划，安全性的观察指标也应清楚地阐明，试验设计中尽量控制偏倚发生，在每一个为上市申请而做的临床试验中所有有关设计、执行和拟采用的分析方法的主要特点和细节均应在试验开始前所写的试验方案中阐明。
3.2.1 受试对象的选择：
    根据研究阶段、适应症、药物的药理作用及作用机制、已有的非临床知识和临床知识，选择受试人群。在早期临床试验中，可以使用严格的筛选标准限制受试对象在狭小的范围内，以更好地控制组群变异而提高试验成功系数，但当研究向后期逐渐推进，受试人群应尽可能扩大以反应上市后治疗的目标人群。
    对每一个临床试验均需制定详细的入选标准，排除标准和剔除标准，并在试验实施中严格执行。有些研究选择对其他治疗无效或不能耐受的病人作为研究对象，有些研究选择在最可能有效的病人中进行研究（如在伴高代谢的高血压病人中观察β－阻滞剂的治疗效果），这些精选人群的研究结果在推广到一般患病人群中时需要进行合理的解释。
3.2.2观察指标：
    应预先定义有效性和安全性的观察指标，详细描述观察、测量和定量的方法，观察方法应尽可能客观、适时、适地。因大部分验证性试验的主要目的是提供与有效性有关的强有力的科学依据，所以主要观测指标通常是一个有效性指标，但除有效性之外，安全性变量或药效、药代动力学变量也可作为验证性试验的主要观测指标。主要指标应该在相关研究领域已有公认的准则和评价标准，能高效且可信地反映临床上相关的、重要的临床疗效，主要指标通常用于样本含量估计。
    主要终点应反应临床相关作用，并应根据研究的主要目的选择，次要终点评价药物的其他作用，可以与主要终点相关或不相关，研究终点及其分析计划应在设计方案中预先特别指明。替代终点是与临床重要结果相关的终点，但其本身并不是临床利益的衡量指标，当替代终点可以合理地预测临床结果时，替代终点可以作为主要终点。替代终点所提供的证据的强度取决于（1）替代终点与临床结局相互关系的生物学可能性；（2）替代终点对临床结局预后判断价值的流行病学研究证据；（3）从临床试验中获得的有关处理对替代终点影响程度与处理对临床结局影响程度相一致的证据。
    选择何种终点作为主要和次要的安全有效性观测指标，与试验目的和试验阶段有着直接的关系。
3.2.3样本含量
    临床试验中所需病例数必须足够大，以确保对所提出的问题给予一个可靠的回答。样本大小通常以试验中的主要目标（通常为有效性指标）来确定，回答安全性问题或重要的次要目标所需样本含量，可能要比回答主要目标所需样本含量大。一味地追求病例数的最少和仅只达到有关法规要求而设置的最小病例数要求，可能会增加临床试验失败的风险。
    样本含量的确定通常与以下因素有关：试验设计的类型、主要观测指标、临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设、I类和II类错误等。在验证性研究和桥接研究中，样本含量的确定主要依据出版物上的资料或预试验的结果来估算。样本含量的计算也与拟采用的主要分析集有关。
需要强调的是根据有效性计算得出的样本量往往不足以暴露全部的安全性问题，此时应根据药物的具体情况，依据安全性资料计算或推导所需的样本含量。
3.2.4对照组的选择：
    应该根据不同的试验目的选择不同的对照类型，对照类型主要包括安慰剂、无治疗、不同剂量和不同给药方案的受试药、阳性药和外部（历史）对照。对照组的主要目的在于可以将受试药物给病人带来的结果（症状、体征或其他病状的改变）与其他因素，如疾病的自然进程、观察者或者病人的期望、其他治疗措施等造成的结果区分开来。基线对照研究比较治疗前后的变化，由于观测指标在不同的环境和生理病理状态下存在一定的变异，此种比较可能会存在一定的偏倚。
（1） 显示优效性的设计
    优效性设计一般通过安慰剂－对照试验显示优于安慰剂，或通过显示优于阳性对照，或由剂量－反应关系证实药物的疗效。对于严重疾病，如果已经存在有效的治疗药物，而采用安慰剂对照，或者在长期试验中采用安慰剂治疗，是可能违反伦理的，此时应考虑采用合理的阳性对照。
（2） 显示等效性或非劣效性的设计
    在临床研究中等效性试验最常用于证明非专利产品与市售产品相比具有生物等效性，当由于特殊的原因如药物不被吸收，内源性物质干扰生物样本的测量，测量方法灵敏度不足以检测药物浓度等，需要进行临床等效性验证。
    非劣效性试验中用于说明被研究的产品不比阳性对照差，也用于实验药品的几个不同剂量与推荐剂量相比，或与标准药品的几个剂量相比具有非劣效性。在非劣效性试验中，阳性对照药物的选择十分重要，合适的阳性对照药应是当时普遍应用的，对相应的指标的治疗效果已经由设计良好并且有很好资料的优效性试验所确定和定量，可以被可信地期望在认真设计的阳性对照试验中表现出相似的效果，同时阳性对照药还要充分考虑到所研究疾病的临床和统计实践的进展。
    在等效性或非劣效性试验中，界值的设定尤其重要，这个界值是临床上能接受的最大差别，并且应当小于阳性对照的优效性试验所观察到的差异，对阳性对照的等效性试验，需指定上界和下界；对阳性对照的非劣效性试验只需指定下界。等效界值的确定需要由临床认可。
    在等效性或非劣效性试验中，必须保证试验的检测灵敏度，因为在设计和执行中的许多缺点使之偏向于得出等效性的结论。在试验设计和实施中，需要特别注意的是尽量减少违反入组标准、依从性不好、退出、失访、数据丢失和其他与设计方案偏离的事件，也要尽量减少其在以后分析中的影响。基于此在阳性对照的等效性或非劣效性试验中同时设置安慰剂对照组，将对试验灵敏度是否存在是一有力的证据，同时也可说明试验药物的绝对疗效。国内的许多桥接临床试验均采取活性药物对照的非劣效性设计，在此种对照中需特别注意活性药在拟采取的试验条件下的有效性和试验检测灵敏度。
3.2.5控制偏倚的方法：
    应该采取各种可能的方法尽量避免试验中偏倚的产生。采用随机化和盲法的对照试验，一般能最大限度地减少受试者和研究者的偏倚。
（1） 随机化
    在对照试验中，随机化分配是确保受试组间可比性和减少选择偏差可能性的有效方法，它可以保证试验组与对照组具有相似的人口统计学数据，基线状况、伴随治疗以及研究进程，相同的结果判断标准。随机化要避免误认为随意化，随机化分配表必须有可以重新产生的能力，区组随机有助于增加处理组间的可比性，在多中心试验中，应按中心组织随机化过程，每一个中心建立一张单独的随机表，按照基线中的重要预后因素（如疾病的严重程度、年龄、性别等）进行分层随机，可以促使层内的均衡性而提高检验的效能。
（2） 盲法
    盲法可以最大限度地减少受试者和研究者了解治疗分配后引起的在管理、治疗或对病人的评价以及结果解释时出现的偏倚，在试验的各个不同阶段，均应最可能地实施盲法的原则。双盲试验是盲法中的最优方法，通过双模拟、胶囊技术等能保证试验者及研究者无法从外观、味道等对药物进行识别。但有时双盲在实际操作中并不可行或不符合伦理，此种情况下可以采用单盲或开放的方法，采用中心化的随机方法，主要观察指标尽可能客观，对观察指标采取盲态评价等方法，可使单盲或开放试验的偏倚达到最小。
3.2.6研究设计的类型
（1）平行组设计
    验证性临床试验最常采用的是平行组设计，与其他设计类型相比，平行组设计相对简单，然而，与其他设计一样，其他一些因素如协变量、重复多次测量、因素间的交互作用、违背研究方案、中途退出试验及失访均会使分析和解释变得复杂。
（2）交叉设计
    交叉设计是一种自身比较的试验方法，其最大的优点在于可减少观察例数，即达到指定的把握度所需要的评定例数。在进行交叉设计时最主要的是避免延滞作用，即某个时期的处理在后继时期中的残余影响，这需要在设计时充分了解药物的半衰期、发挥作用的时间、药效作用的维持时间等特征，所研究的疾病应当是慢性病，且在稳定期，洗脱期必须足够长，以使药物的作用完全消退。在交叉设计中，病例的失访会使分析和解释变得异常复杂，因此交叉设计一般限于预期仅有少数失访的情形。
（3）析因分析
    析因设计是通过处理的不同组合，对两个或多个处理同时进行评价，在很多情况下，用于检验不同药物之间的交互作用，也用于联合用药时，建立剂量反应关系，特别是当各自单独使用时某种剂量的疗效已经确定时。
3.3 实施
    研究必须遵照试验方案，严格按照试验方案中各步骤执行，以及按照事先计划进行主要分析将有助于提高最终结果和试验结论的可信度，如果试验方案需要修改，必须提供研究方案附件阐明修改的合理性。
    试验的实施中可能产生各种形式的偏倚，如违背试验方案的情况，病例失访和缺失，不合理地剔除病人等，认真进行试验过程的监视能及时发现问题，并使问题的发生和再现达到最小。期中分析需要对指定的处理组揭盲，以及分析、比较各处理组间的差异，在统计分析计划中需要明确确定期中分析的安排，所有参与试验的人员，必须对这类分析的结果保持盲态，否则难以避免地会产生偏倚。
   在试验中如果发现病例的入选标准和排除标准需要进行修改，则标准的修改不能破盲，对所做的修改应在修订方案中写明，其内容包括标准修改带来的任何统计上的变化，如不同事件发生率导致样本含量的调整，或分析方法的修订，如按修改的入选标准或排除标准进行分层等。
    在时间较长的临床试验中，有时需要对样本含量进行调整。在不破盲的情况下，对数据进行期中分析，可发现总反应方差、事件率或生存经历与期望不符，则应适当地修订一般假设条件，重新计算样本含量，认证其正确性，并写入修订方案及临床研究的报告中。
3.4分析：
    应该选择合适的统计模型对数据进行统计学分析，所选择的统计模型应当能反映目前医学和统计学关于分析的变量以及试验设计的知识，分析计划应与研究目的和研究设计相适应，应该阐明任何计划内的中期分析的时间安排。因为处理效应的大小会因次级组或协变量的不同而不同，因此在试验前需要深思熟虑地识别可能对主要变量有重要影响的协变量的因素，并且应该考虑如何对其进行分析以提高估计的精度，以及补偿处理组间不均衡所产生的影响。
    应该选择合适的用于主要分析的病例集。“全分析集”是遵循尽可能完全并且尽可能接近包括所有随机化病例的意向性分析的思想，应详细地描述从“全分析集”中排除已随机化的病例。符合方案集是全分析集的一个子集，这些病人对方案更具依次性，他们完成了预订处理规程的最小规定部分，具有测定主要变量的可能性，没有任何大的违反方案的错误，应该清楚地陈述将病人排除在符合方案集之外的理由。在验证性试验中，采用不同分析集进行数据分析得出不同结论时，需进行特别的讨论和解释。
    在优效性试验和在非劣效性或等效性试验中，全分析集和符合方案集起着不同的作用，在优效性试验中，全分析集用于主要分析倾向于避免由于符合方案集所致的效果的过于最优化估计，因此是相对保守和可靠的；但在等效性和非劣效性试验中,无论是处理组还是对照组病，病例的脱落就是倾向于反应的缺失，因而对全分析集的分析趋于显示等效性的偏差，此种情况下一定要关注全分析集分析对把握度的影响。
    需要特别强调的是在非劣效性或等效性研究中，必须保证试验的检测灵敏度，在观测指标主要由主观判断时试验的检测灵敏度尤其重要。统计分析常采用可信区间的方法，对等效性试验应当采用双侧可信区间，当可信区间完全落在等效界值之内，则推断为等效，此等同于同时进行两个单侧检验，对非劣效性试验应当采用单侧区间。
    同时应该避免在非劣效性或等效性研究中，基于观察结果得出研究产品与阳性对照没有差异的无效假设为无统计学意义而做出等效或非劣效的错误结论。
3.5评价：
    高质量设计、实施、统计分析的临床试验提供了药物临床评价的最好依据。对安全性和有效性的评价应该结合统计学结论和临床意义两方面的知识，仔细地分析统计学意义与临床意义之间的关系，同时关注新药所治疗适应症的严重情况和其他药品的可获得性等信息，进行全面的利弊权衡，最后做出科学、符合客观的评价。对于一些死亡率显著增加而目前没有有效治疗药物的疾病（如肿瘤、艾滋病），在风险/利益比的分析时应以患者所获利益为主要因素来衡量药物上市的价值；对于一些已有有效治疗药物、不严重威胁人类生命的疾病，应将患者从本药物中所获得的利益和风险与已有的有效治疗药物相比，如治疗效果相同应从尽量减小风险的角度评价药物开发的价值。