抗癫痫药物特殊人群的临床试验的几点考虑

审评四部八室赵建中

摘要：儿童和老年人是癫痫发病的两个高峰，因而，抗癫痫药物的临床试验应包括这两个人群的足够信息。本文就这两个人群抗癫痫药物临床试验的关注点进行了讨论。
关键词：癫痫临床试验特殊人群

癫痫是一组临床综合征，其特点是反复发作脑部神经元的异常放电导致暂时性脑功能失调，表现为运动、感觉、意识、植物神经等不同障碍及精神异常。由于发作的年龄、发作类型、病因学、导致残障、预后以及对治疗的反应不同，临床表现也各种各样。世界范围内有超过5000万的成人和儿童罹患有癫痫，两个发病率高峰是儿童和65岁以上的老年人。因而，在抗癫痫药物的临床试验中，对儿童和老年人群也应该有特殊的考虑。
1.治疗儿童癫痫药物的开发
半数的癫痫发作开始于20岁之前，这些病人中的四分之一是很难处理的，并有严重的社会和认知后果。儿童期癫痫不同于成人癫痫，特别在结构和功能发育成熟中的大脑的癫痫发作，癫痫发作的类型在成人是看不到的，癫痫发作事件是作为特殊癫痫综合征的一个部分。癫痫综合征在向成人期发育的过程中，其特点可能保持不变或者变化。而且，儿童期癫痫可能在最广泛的范围内影响儿童的正常发育。
儿童期癫痫可以大致分为两类：
（1）部分性癫痫，特别是隐原性和症状性，以及先天性癫痫，他们有典型失神发作、肌阵挛和/或全身惊厥性发作，这些类型的发作中，抗癫痫药物的疗效似乎在儿童期和成人期相当。
（2）儿童期见到的特殊癫痫发作类型和特殊癫痫综合征（例如不稳定－肌阵挛癫痫，Lennox－Gastaut综合征，慢性睡眠相持续性棘慢符合波癫痫等），在新药批准用于儿童的这些适应症之前，需要在这些人群获得足够的经验。从安全性的观点，应该至少有100个儿童接受至少1年的治疗。而且，应设计进行短程和长程的研究以观察药物对学习、智力、生长、内分泌功能和发育的可能影响。这样的研究可能需要延续到上市后。
化合物注册用于儿童需要有特定的文档或者在注册文档中有特定的部分专门阐述。通常，获得批准前应该递交一个完整的文档包括动力学的、确证性对照研究和安全性研究。在这一个方面，申请人应该对CPMP基于科学分析的建议充分考虑。也应该提供耐受性和短期安全性数据。
儿童的研究应该在药物被允许开发的早期尽早进行，以避免获准用于儿童的时间比获准用于成人的时间过于延迟。建议在药物潜在益处在成人研究中已经显现而还未注册前，就按照已有的计划进行儿童的临床研究。
2.老年抗癫痫药物的开发
65岁以后新诊断癫痫病人的发病率显著增长。老年病人中，对于已经历患癫痫病很长时间者和新近发病的病人，在试验中应该分别考虑。
在新诊断的老年病人，抗癫痫药物的有效性和安全性可能区别于青壮年成人，原因如下：
－病因不同：阿尔茨海默氏病或者其他神经损害情况，脑肿瘤、脑血管事件等；
－与使用药物标准剂量有关的不良反应的风险增加；
－与其他老年人常用合并用药的药代动力学和/或药效动力学相互作用。
因此，确定药物的药代动力学行为在老年受试者和青壮年是否有区别非常重要。而且，三期临床研究中应该包括足够数目的老年病人的数据。药物潜在的影响，特别是对这个年龄组的认知功能和镇静作用的影响应该被评估。受试药物的相互租用也应该进行评价，特别是在这个年龄组的病人经常使用的药物。根据老年人药代动力学、药物相互作用、依据有效性和安全性数据，决定在老年人群可能需要进行的特殊有效性和安全性试验。试验结果应该在SPC中注明。

（本文为EMEA《抗癫痫药物临床研究指导原则》节选）

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