2016-05-17
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指导原则
中国
现行有效
/
中检院
包含非强制性建议
阿立哌唑生物等效性试验指导意见草案
本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是FDA目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并不与FDA或公众有任何绑定。可采用本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足成文的法规要求。如果想要讨论另一种方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。
有效成分:阿立哌唑
剂型/给药途径:口腔崩解片/口服
推荐的研究方案:2个
1．研究类型：空腹生物等效性试验
试验设计：单次给药、双处理、双周期交叉体内试验
给药剂量：10 mg
受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。
附注：为安全起见，生物等效性研究应使用10mg口服崩解片。见注释。
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2．研究类型：餐后生物等效性试验
试验设计：单次给药、双处理、双周期交叉体内试验
给药剂量：10 mg
受试者：健康男性和非孕女性,一般人群。
附注：
注意：
据报道在生物等效性研究对健康志愿者给药单一剂量30mg阿立哌唑后有由于急性喉肌痉挛症引起的的危及生命的不良事件。尽管在剂量低于30mg时没有这类事件的相关报道，但因为这类事件的生命威胁特性以及因为这类事件的剂量反应关系不明确，故推荐对于健康志愿者阿立哌唑研究的全剂量情况实行下列安全预防措施：
研究流程应指定标准程序来在张力障碍反应发生时进行诊断和治疗。
年龄低于45岁的受试者应被排除。有迹象显示年龄和急性张力障碍反应发生率之间有负线性关系。据报道低于35岁的成年人有比60-80岁组患者高出15倍的精神抑制药导致的肌张力障碍发生率。接近45岁和更年长的人参加的肌张力障碍发生率很低。
操作流程应包括严格的药物筛选过程来确保受试者在每个研究药物剂量的给药中不接触非法药物。
筛选访谈应包括特殊问题来排除有着先前对药物的肌张力障碍反应的个人或家族史。预期的研究受试者亦应特别询问其先前的精神抑制药接触史。
在一些生物等效性研究中健康志愿者对阿立哌唑的耐受性很差，尤其是15和30mg剂量水平上。在多个案例中，不良事件导致了高概率的退试。阿立哌唑研究中的不良事件包括了恶心，呕吐，头晕，晕厥，失眠，头痛，疲劳，低血压，热潮红，虚弱，发汗以及神智混乱。为了把不良事件的发生率降到最低，并且为了保证健康志愿受试者在阿立哌唑临床试验中的安全性，有如下要求：
受试者应在给药后于室内被观察至少三天直到不良事件被解决。
受试者应该在每次服药后15分钟内开始平躺至少8小时。
受试者应该在服药前不久使用卫生间。受试者应被鼓励在服药后的前8个小时或当受试者经历例如恶心、眩晕或低血压等不良事件情况下的服药后的任何时间点使用小便器或便盆。如果受试者确实在服药后的前8个小时或当受试者经历例如恶心、眩晕或低血压等不良事件情况下需使用卫生间，他们应在研究人员协助下往返于卫生间。
最低限度下，应在服药后的3-5小时后进行常规的12导联心电图。这些时间段的持续的心电图监护可以作为一种选择。
在给药后的30分钟内即应开始，并在给药后的全过程中受试者都应在室内进行生命体征监护。至少在给药后的前8个小时和受试者被允许从卧位直立的前一个小时内应频繁监护生命体征至少每0.5-1小时。
应设定好报告生命体征相关的不良事件的预先度例如低血压，心动过缓等等。达到这些预先设定值的生命体征读数应被报告为不良事件，即时它们未在计划评价过程中发生例如，作为一项不良事件评估的一部分的生命体征。
试验流程应包括评估并管理潜在不良事件的标准流程，包括适用于可能和低血压相关的不良事件的生命体征和心电图监护。
有生育潜力的妇女必须使用有效的避孕药，方可成为受试者。每次服药前24小时都需要进行一次妊娠阴性测试。作为知情同意过程的一部分，这些受试者还应被告知研究药物的潜在致畸风险。哺乳期妇女应予以排除。
试验流程应包括测量过程来预防相关的给药时的脱水，例如给药前的尽量多的鼓励饮水。应注意在给药前的标准空腹期之前提供一顿标准餐。
在知情同意过程之中，应告知受试者在某些阿立哌唑的健康志愿者研究中的高概率的不良事件。
阿立哌唑有着长末端消除半衰期。请确保交叉研究中每次给药间的充分的洗脱期。您可能还会由于阿立哌唑的长半衰期而考虑使用一项平行研究设计。对于长半衰期的的药品产品，可能会使用一个缩短至72小时的AUC来代替AUC0-t或AUC0-inf。请在生物等效性研究中采集足量的血液样本来充分的定性峰值浓度Cmax和到达峰值浓度的时间tmax。
待测样品：血浆中的阿立哌唑
生物等效性的基础90% CI可信区间：血浆中的阿立哌唑
体内试验的豁免请求：给药剂量分别为15mg、20mg和30mg的试验符合以下条件的可以申请豁免：i剂量为10mg时生物等效性试验数据符合要求ii所有剂量组的体外溶出试验数据理想iii所有剂量组的处
溶出度试验方法和采样次数：FDA仿制药办公室OGD网站公开溶出度试验方法数据库http://www.accessda ta.fda.gov/scripts/cder/dissolution/。请在上述网站查找本产品的溶出信息。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验受试药品和参比药品。将在申请综述中确定技术参数。
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