EMEA治疗原发性骨质疏松新药评价的指导原则（草案）简介（二）

审评二部 黄芳华 唐健元

    近年来，中药、化药用于防治骨质疏松的药物不断进行研究和申请注册。由于骨质疏松的复杂性，其临床前和临床研究也面临着许多问题。欧盟EMEA继2001年发布的《女性绝经后骨质疏松指导原则》后，于2005年发布了《治疗原发性骨质疏松新药评价的指导原则（草案）》《Guideline on the Evaluation of New Medicinal Products in the Treatment of Primary Osteoporosis（Draft）》，该草案将代替2001年的指导原则。该草案于2005年9月25日由有效性工作组通过，2005年12月15日由CHMP（Committee for  Medicinal Products for Human Use，人用药物产品委员会）同意上网征求意见，征求意见截止时间2006年6月30日。现翻译该草案，以期为广大药品研发机构及临床研究机构进行相关研究时提供有益的借鉴。
   
    此部分将介绍临床研究部分。
   
    4．临床试验
    4.1一般考虑
    临床研究应当根据既定的治疗时间计划，确定药品在疾病治疗过程中的最佳疗效并探索其安全性。临床试验应在能代表拟用治疗人群的受试者身上进行。
    4.2.研究人群
    绝经后骨质疏松症
    骨质疏松的临床意义在于骨折的发生。为了囊括骨密度、独立的危险因素和个体10年骨折风险之间的复杂关系(如第1节所述)，临床试验的适宜人群应该是正处于骨质疏松性骨折的高危人群——绝经期妇女，因其基于以下各种独立风险因素的认识，如年龄、骨密度、先前轻微外伤性骨折、高骨转化、母亲骨折历史和低体重指数等均会导致10年骨折的可能性增加，而无论绝经期的长短。
    为了正确地评价治疗的获益程度，纳入受试者的绝对骨折危险应被考虑。所有已知的可引起骨折危险的因素均应被仔细记录。预先确定的骨折危险水平应先建立在相关特征基础上(骨密度，年龄，好发骨折，家族史)。 关于对所有危险水平影响的一致性也应该被评价。
    最好纳入那些具有相同骨折基础风险的特定受试者。所有已知的决定骨折危险因素都应被详细记录，如果各组均纳入有基础危险程度不一的患者，则各组疗效应当是一致的。
    申请人的责任在于提供确凿的证据来证实药物对所选的某些独立危险因素和有关具有绝对骨折危险人群特征的有效性。总的来说，适应症可以表述为“用于治疗高危骨折的绝经后妇女骨质疏松症”，且高危的定义应当是基于国内和国际上的共同认识。
    男性骨质疏松症
    关于男性的骨质疏松症WHO并无相关定义。但是，临床上同样有男性骨质疏松症的诊断，即T分值低于-2.5分。流行病学研究显示骨密度和骨折危险在男性和绝经后妇女之间有相似关系。但是，由于其他独立的骨折危险因素未能在男性身上得以广泛证实，这就要求申请人证明在对如骨密度的关键研究中，适用于男性的标准能否证实其骨折危险类似于绝经后妇女骨质疏松症，特别是如果适应症为“用于治疗骨折高危男性的骨质疏松症”，则应结合桥接试验进行研究（见5.3.3）。其他潜在的骨折危险因素在男性中也应予以考虑。
    4.3 有效性标准及其评价
    临床试验中所有评价疗效的终点指标必须于试验开始之前在临床方案中予以明确。
    4.3.1 骨折
    骨折应根据预先确定的标准和记录的骨折部位及时间来进行评价。有关高度和畸形的数据也能提供重要的有效性信息。主要变量应当基于新的中轴和外周骨折的发生（先前骨折未进一步加重）。椎骨（临床的或形态学测定的）骨折和非椎骨（髋骨、所有非椎骨或主要的非椎骨）骨折应该在确证性试验中分别进行研究。分析中非骨折患者应是取样单元，主要变量应是评价患者的新骨折发生率，如椎骨骨折或者是髋骨骨折合并其他主要的非椎骨骨折。
    常见骨折/畸形的基线值必须进行记录。一年一次的连续X射线检查应被用来评价椎骨骨折和畸形。规定应有助于通过附加的X线检查来鉴别有症状的椎骨骨折。为了尽量减小因X线中心和焦距所造成影像学上的差异，必须采用X线检查的一套标准化程序。常见和罕见的椎骨骨折/畸形事件应通过形态测定或半定量评价（X线检查评价）来确定。由于很难准确评价椎骨骨折，就必须采用一个行之有效的方法即预先确定骨折的诊断标准。采用盲法的中心检测来评价受试者的既定治疗。X线照片应保存，以用于其他专家可能的再分析。如果希望退出研究的患者离上次X线检查已超过6个月，应在退出观察时再进行一次X线检查。
    4.3.2 骨密度（BMD）
    骨密度在探索性研究中可以是主要的终点指标，但是对于减少骨折而言骨密度并非是一个专属性的替代指标。目前评价骨密度的常用方法是采用双能X线吸收仪。就所有技术而言，仪器的精密性和准确性相当重要，而严格的质量控制和保证同样是必须的。采用中心骨密度质量保证的中心被推荐。建议对中轴骨和四肢骨等不同部位进行骨密度测定，以充分观察骨小梁和骨皮质的情况。观察部位必须是在骨质疏松性骨折的好发部位进行，即脊柱（可在腰椎L1～L4或L2～L4进行检测）和髋骨（应检测整个髋骨和股骨颈的骨密度）。对前臂和/或全身有影响的资料可以提供其他有价值的信息。对年长的受试者而言，由于潜在的骨赘形成应谨慎分析脊柱骨密度的价值。某个椎骨的骨折存在也将影响该局部骨密度的分析。
    4.3.3. 身高/畸形
    次要终点指标还包括身高，因椎骨骨折导致高度的缺失在临床上容易判断。但高度测量应在一套有效的测量工具和适宜的质量控制下进行。
    4.3.4 生化标记物
    骨转化的生化标记物常被用于评价药物的作用机理和分析对骨吸收的影响。合适的骨转化生化指标包括如降钙素、骨特异性碱性磷酸酶、尿和血清中以N-端肽或C-端肽的Ⅰ型胶原以及Ⅰ型前胶原N前肽。作为治疗应答，骨重建标记物已证实会在短期内（3到6个月）发生变化，而骨密度和/或骨折在较长时期后（2到3年）才会随之变化。但是标记物和这种长期终点指标之间的因果联系（替代关系）未被明确地证实。虽然在疗效确证的治疗研究中，迄今为止所用的骨密度和生化指标未被认为是真正适宜的替代指标，但它们仍是关键研究中仍应检测，至少部分患者是这样。它们在II期剂量探索性试验中应被考虑为主要变量（见5.2节）。
    4.4. 安全性标准及其评价
    临床试验过程中所有的不良事件均应详细记录，并对药物不良事件、脱落病例以及治疗期间死亡病例进行单独分析。有关临床特征的任何有用信息以及意外过量服用或企图中毒自杀的治疗措施都应提供。
    通常用于所有药物安全性评价的实验室检查均应进行。血清钙、甲状旁腺素、25-OH维生素D水平以及一些产物如从尿中排泄的钙均应进行相应检测。
    X线摄片或超声检查发现软组织钙化表明可能与服用某些药物有关。在III期临床中应对一组患者未脱钙骨组织进行定量的骨组织形态学测定，除非经临床前证实不必这样做。至少一组典型的患者通过研究是为了揭示药物在骨重建方面的不良影响，同样也为了明确其对骨重建平衡或骨矿影响的特点。另应在具有合适专业人员及中心设备的条件下进行活组织检查。
   
    5. 研究设计
    5.1 人体药理学
    一般来说，抗骨质疏松药物最初管理的研究与其它药物的最初管理是一样的。
    5.1.1. 药效学
    初始研究应确定该化合物的大体安全性，并提供一个可能临床相关的指导剂量。
    5.1.2. 药代动力学
    药代动力学的相关要求在“人体药代动力学研究”（The guideline on Pharmacokinetic Studies in Man）指导原则中有详细叙述。除在健康志愿者进行药代动力学研究外，还应对老龄患者（>65岁）和更为年长的患者（>75岁），以及有不同程度肝、肾功能不全的住院病例中进行研究。
    关于骨质疏松患者的研究困难在于骨腔的研究，它的改变取决于骨转化的情况。由于新化学实体与骨结合水平可能与血浆和尿水平不相关，故其解释药代动力学常数比较困难。
    5.1.3. 相互作用
    应遵循“药物相互作用研究的指导原则”(The guideline on the investigation of drug interactions ，CPMP/EWP/560/95)，并应充分认识到研究人群应为老龄患者。
    5.2. 剂量效应研究
    II期临床应采用平行组、固定剂量、双盲、安慰剂对照研究设计。推荐至少对3个不同剂量进行评价。如果未获得结论性数据，在III期临床研究中也应进行至少2个剂量的研究。
    研究设计应能充分反应出对剂量效应的评价。为评价药物显著疗效所要求的疗程可以随药物不同而改变。申请人应在方案中明确地说明疗程的合理性和在这个时间点所要进行的主要分析。
    建议脊柱和/或髋骨骨密度测定以及合适的骨转化生化指标作为同等重要的变量。该变量应在方案中详细说明，研究的重点应在检测每一个变量的显著变化。从基线到治疗终点时的均数变化应作为每个变量的主要参数，但是应答者（responders）也应进行评价。阳性和空白对照组之间预期的骨密度均数差异必须预先确定。对于骨重吸收抑制剂，在治疗结束时骨密度有效应答者是那些在基线以上变化的患者。对于骨形成促进剂，主要的骨密度部位在脊柱，因其缺乏经证明在其他骨骼部位（包括髋骨、前臂远端和/或全身）的有害作用。生化标记物的效应确定应基于翔实的科学证据。另外在III期临床试验中，骨形成促进剂必须在所选定的暴露剂量下根据骨生物力学对受试药进行一系列临床前安全性试验验证。
    5.3. 主要的治疗研究
    5.3.1. 一般考虑
    平行组、双盲、安慰剂对照和/或参比制剂对照研究是必须的。研究必须进行认真细致地设计，考虑到脱落因素必须要有足够的样本量。在计划和研究过程中应用阳性对照药应特别谨慎（ICE E10）。
    原则上，应尽量要求进行安慰剂对照试验。但是，如果证明合适，且在临床试验开始前提供了非劣效性界限（CPMP/EWP/2158/99）的明晰规定，则可考虑采用与阳性对照的非劣效性试验。在这种情况下，应充分考虑目标人群的差异性、效应大小的一致性和分析的敏感性。因此，设置一个安慰剂对照组可能是必要的。参比制剂的选择应公认有效并已上市。同样，在安慰剂对照的优效性试验中，可能也需进行与当前已注册药物的比较。
    样本量大小的估算必须保证研究中能纳入足够的病例进行假设检验（优效性检验或非劣效性检验）。无论补充钙和/或维生素D都需在各受试组别中保持一致性并予以清楚注明。饮食和相应生活方式等因素应简要概述。
    5.3.2 骨折高危妇女骨质疏松症的治疗
    人口学的研究以及有效性、安全性及其评价标准前面已有详细叙述。主要变量是新骨折的患者的发生率。对骨折事件不同部位的骨密度测定通常提供了重要的间接的疗效数据。反映骨转化的合适生化指标检测也应作为间接的疗效指标。
    预防骨折的治疗实际是一个长期的治疗过程，虽然其有效性评价可通过短期的临床试验来证实。为了提供骨折和骨安全性数据，至少两年的随机治疗时间通常被认为是合适的。第一年治疗的有效性应被看作是一个间接变量，同时第二年疗效的持续应被记录。
    随着长期治疗，由于骨结构或其他变化的改变失去骨折预防作用是一个令人担忧的问题。虽然申请注册后数据已提交，第2年后（例如3～5年）维持预防骨折的治疗应继续研究。患者终止治疗后为了避免骨丢失仍需用一些药物，反映停药后所发生状况的数据是必须的。
    5.3.3. 桥接研究
    对于已被证明具有抗骨折活性的化合物，“治疗骨折高危绝经后妇女骨质疏松症”的适应症是通过前期一个具体剂量、确切组份或特定给药途径研究所得，故一个扩大的适应症需在一个新剂量、给药途径或组份基础上，并通过比较新旧剂量、组份或给药途径之间的骨密度变化（应答者均数和百分率的差异），采用不少于1年的非劣效性研究予以证明。
    在经过回顾性研究的充分分析，发现药代动力学的暴露量、药效学应答和降低骨折危险之间有良好的相关性后，如像骨转化的生化指标等终点替代指标也应被用于桥接试验。为避免进行单独的骨折研究，替代指标变化的时程应根据原给药方案所观察的时程进行简要概述。可采用与骨折危险性相关的指标如骨密度或生化标记物作为终点替代指标。
    桥接试验中通常采用等效性或非劣效性检验。等效性或非劣效性的界限应有临床意义，并应根据“非劣效性界限选择的指导原则”（Guideline on the Choice of the Non-Inferiority Margin，CPMP/EWP/2158/99）中有关内容进行慎重选择。
    5.3.4. 用于治疗男性骨质疏松症的上市许可最低要求
    考虑到男性和女性在骨质疏松症病理生理上的区别，以及已证实对女性有效的产品人们对其作用机理的认识仍然有限，故用于治疗男性骨质疏松症的上市许可的金标准应是在至少2年、安慰剂对照、前瞻性研究中证实其抗骨折的有效性（脊柱和/或非脊柱骨折）。但是，一旦一个用于治疗高危骨折的绝经后妇女骨质疏松症的新化学实体获得上市许可，则需在男性骨质疏松症患者中采用相同组份、剂量和给药途径对相同的新化学实体进行单独的桥接研究。如果能提供以下证据，该桥接研究则可充分支持其“治疗骨折高危男性骨质疏松症”上市许可。
     至少1年的研究周期；
     剂量被证明是恰当的；
     申请人能证明，在关键研究中纳入男性的骨密度、年龄、其他危险因素标准，将与为获得“用于治疗骨折高危性绝经后妇女骨质疏松症”适应症的研究中纳入的绝经后妇女产生相似的骨折危险性（见4.2研究人群）；
     与安慰剂相比骨密度变化的大小类似于用相同化合物治疗绝经后妇女的骨质疏松症，并与受治妇女骨折发生率的降低总体均衡。
    如果未满足以上条件，或者如果新化学实体的作用机制具有性别专属性和/或激素样作用，桥接设计将不