银杏达莫注射剂的审评处理原则部间协调会会议纪要

会议时间：2005年1月7日
会议地点：中心多功能厅
参会人员：略
会议主持人：略
一、会议背景
银杏达莫注射液是由银杏提取物和双嘧达莫组成的复方注射剂，曾用名为杏丁注射液，已由地标升为国标，标准收载于国家药品标准化学药品地标升国标第一册，标准编号为WS-10001-（HD-0087）-2002，其生产企业为贵州益佰制药股份有限责任公司，其药物的主要成份为银杏叶提取物和双密达莫，为静脉滴注用小水针注射液，规格为每支5 ml和每支10 ml，适应症为适用于预防和治疗冠心病、血栓栓塞性疾病。其用法用量：静脉滴注，加入到0.9%的氯化钠注射液或5—10%葡萄糖注射液500ml稀释后应用，一日2次。
银杏提取物含有多种成分，如总黄酮苷、内酯、酚酸等。双嘧达莫又名潘生丁、双嘧哌胺醇、哌胺醇，60年代发现它对血小板功能有抑制作用，其后广泛应用于血栓性疾病和心血管疾病中。另外，双嘧达莫具有血管扩张作用，可降低冠状动脉血管阻力，但由于明显扩张正常冠状动脉产生“窃血”可导致狭窄冠脉远端局部心肌血液灌注减少。
自2003年12月开始至今，国内已有数十家公司（药厂）申请生产银杏达莫注射剂（注射液、注射用粉针或银杏达莫氯化钠注射液）。在对上述品种的审评过程中发现存在以下问题：
1、银杏叶提取物来源有多种，执行标准也不一致
执行标准包括药典一部标准、部颁标准和自订内控标准。在目前申报的银杏达莫注射剂中，由于主成分之一的银杏叶提取物的来源不同、质量标准不同，难以保证各制剂和已上市产品的物质基础基本一致，故存在质量控制、安全性、有效性方面的问题。
2、适应症问题
已上市产品的适应症为“适用于预防和治疗冠心病、血栓栓塞性疾病”，用法用量为“静脉滴注，加入到0.9%的氯化钠注射液或5-10%葡萄糖注射液500ml稀释后应用，一日2次。
本品为注射剂，根据本品组成成份的药理作用，经审评认为该药用于预防或治疗冠心病均缺乏依据。
基于上述情况，为了深入、全面地了解该类制剂质量控制、安全有效性问题，制定科学、合理的处理方案，在中心内部综合审评会议讨论之后，于2004年9月7日召开了部分申报单位代表参加的主动咨询会，与有关研究人员就上述问题进行了充分的交流、讨论，就几个主要问题基本达成共识，并拟定了初步的处理意见。
二、会议议题
依据银杏达莫注射剂主动咨询会会议纪要，讨论确定审评的基本技术原则。
三、会议讨论结果
经全体与会人员认真细致的讨论，对该类品种的处理意见达成以下共识：
（一）对于在审品种
1、质量控制
银杏叶提取物的来源、质控方法：对于自行提取制备的银杏叶提取物，应按照中药的有关技术要求，提供详细的工艺研究资料，明确其原材料的产地、质控方法等；对于购买的银杏叶提取物，也需要供货商提供上述资料，并提供精制方法等。此外，需要制订详细的银杏叶提取物的内控质量标准，银杏叶提取物的制备工艺、内控标准应作为银杏达莫注射剂质量标准的附件。
银杏叶提取物的内控标准中含量测定项应至少控制银杏总黄酮和内酯，要求以进口银杏制剂作为参比制剂，可控有效成分的含量应与其一致；同时应严格控制银杏酚酸的含量，建议限度为不得过1ppm。上述质量控制的要求还应体现在所研制的银杏达莫注射制剂的质量标准中。以上工作应在临床前完成。
为控制产品批间质量的一致性，在临床研究期间进行自身产品的指纹图谱研究，在申报生产时订入质量标准。
2、药理毒理
除采用与已上市制剂相同来源、相同质量标准的银杏叶提取物制备的制剂外，一般在临床前应采用制剂完成一般药理、急性毒性和至少6周的长期毒性研究（采用犬），申报生产时应完成不少于3个月的长期毒性研究。
所有制剂均需进行注射剂的特殊毒性试验（包括过敏、溶血和血管刺激性试验等）。
3、临床研究
对于临床研究的要求，应视药学研究结果确定。
采用与已上市制剂不同来源的银杏叶提取物制备的制剂：如药学研究结果提示研制产品可控有效成分较进口制剂明显低，则该结果不能接受，予以退审；如药学研究结果能够说明其中可控有效成分的含量与进口制剂一致，毒性杂质例如银杏酚酸的含量不高于进口制剂，临床试验的试验组病例数不应小于300例，对照组例数不应小于100例；如药学研究结果提示研制产品可控有效成分较进口制剂明显高，应考虑进行系统的临床研究。
采用与已上市制剂相同来源、相同质量标准的银杏叶提取物制备的制剂：临床试验病例数不应小于100对。
（二）对于已上市产品
目前，已上市银杏达莫注射液的适应症为“适用于预防和治疗冠心病、血栓栓塞性疾病”，用法用量为“静脉滴注，加入到0.9%的氯化钠注射液或5—10%葡萄糖注射液500ml稀释后应用，一日2次”。
从目前的研究资料及文献资料分析，银杏达莫注射液用于预防或治疗冠心病、血栓栓塞性疾病的证据不足，且每日2次加入0.9%的氯化钠注射液或5—10%葡萄糖注射液500ml静脉滴注也不宜用于冠心病患者，同时注射液作为预防用药也不合适。会议建议就银杏达莫注射液适应症问题专文上报注册司，请生产单位提供银杏达莫注射液适应症确定的依据，实事求是地对说明书进行修订完善。

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