对新型抗真菌药物研发的一点思考

审评三部谢松梅

摘要：本文从临床真菌感染疾病的发病和治疗情况、临床可选择的抗真菌药物特点以及抗真菌药物耐药性发展现状等方面，对新型抗真菌药物研发时立题依据的考虑提出一些看法，以期为该类药物研发提供参考。
关键词：抗真菌药物，耐药性，药物研发

近20年来，随着免疫缺陷患者增多、器官移植和介入性诊断与治疗的广泛开展、以及抗菌药物和化疗药物的广泛应用，真菌感染的发生率正逐年上升。与此同时，临床上抗真菌药物的大量使用，使真菌的耐药性也迅速发展。由于有效的抗真菌药物品种（尤其是对系统性真菌感染有效的品种）非常有限，因此，在新型抗真菌药物研发和评价过程中，充分考虑真菌耐药性问题就显得尤为重要。
一、临床应用的抗真菌药物分类
真菌感染一般分为浅部感染（局限在角质层、鳞状粘膜或角膜）和深部感染（皮下和全身）两大类。近年来，深部真菌感染率显著增多，严重深部真菌感染的死亡率可达50%。对于浅部感染，主要采用局部用药治疗，但在某些情况下（如甲癣等）还需口服给药。深部真菌感染则需全身用药，有时还需联合用药。
目前临床上治疗真菌感染的药物主要有以下三大类：一、作用于真菌细胞膜的抗真菌药物：1.多烯类抗真菌药：其通过与真菌胞质膜上的麦角甾醇结合，使膜分解或增加膜通透性、造成细胞内容物外溢而死亡。代表药物为两性霉素B，全身系统给药，主要用于治疗深部真菌感染，疗效好但其肾毒性较大；2.吡咯类抗真菌药，系羊毛甾醇14α-去甲基化酶抑制剂，分为咪唑类和三唑类，咪唑类代表药物有酮康唑、咪康唑、克霉唑、益康唑、联苯苄唑等；三唑类代表药物有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等，系目前临床应用最广的抗真菌药，疗效较好，多有一定的肝肾毒性，但毒性较两性霉素B小。3. 烯丙胺类抗真菌药，系角鲨烯环氧化酶抑制剂：代表药物有布替萘芬和特比萘芬，临床多用于浅部真菌感染；二、作用于真菌细胞壁的抗真菌药物：已上市的该类药物有卡泊芬净，为葡聚糖合成酶抑制剂。三、抑制真菌核酸生物合成的药物：代表药物为5-氟胞嘧啶，由于其疗效相对较差、复发率较高而临床应用不广。深部真菌感染主要选用两性霉素B、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、卡泊芬净和氟胞嘧啶（它们也可用于浅部真菌感染），而其他药物则多用于浅部真菌感染。
二、抗真菌药物耐药性产生和发展现状
真菌耐药性可分为原发/天然性耐药和继发/获得性耐药，最近有学者提出第3种耐药类型：临床耐药性，是指在抗真菌治疗过程中，病情出现恶化或复发，但体外药敏试验提示真菌对所使用药物仍呈敏感的现象，这种耐药性主要见于持续性严重的免疫缺陷症，如艾滋病、中性粒细胞减少症等[1]。这三种耐药性中对获得性耐药研究较为深入，目前，多数学者认为这种耐药性主要与下列两条途径有关：1.靶位点/与其相关的生物合成途径酶的结构和/或含量的改变；2. 药物在真菌细胞内的蓄积减少，与药物的内流降低或泵出增加有关。此外，作用机制不同的抗真菌药物，其耐药机制各有特点。
20世纪80年代以前，由于真菌感染发生率相对较低，抗真菌药物的品种有限，且因其副作用较大也使临床应用受限，因此，抗真菌药物的耐药性产生和发展很慢。直到80年代初，第一个生物利用度高，可以口服的唑类抗真菌药物—酮康唑在临床广泛应用后不久，临床就有报道在长期用酮康唑治疗念珠菌的病人中，出现治疗失败并伴有其MIC值升高。但在三唑类抗真菌剂—氟康唑问世之前，这种耐药性在临床上尚未造成严重问题。20世纪80年代后期，氟康唑由于其口服易吸收、抗真菌谱广，生物利用度高，不良反应低等优点很快取代了酮康唑并在临床上广泛应用于多种深部真菌感染，但很快出现临床耐药的念珠菌，且这类耐药株逐年增多。此后临床又分离出耐氟康唑的隐球菌、曲霉菌等，但比例不高。
伊曲康唑在临床应用时间相对较短，且以口服为主，故耐药的报道相对较少。但在免疫缺陷患者中，也已分离出耐伊曲康唑的念珠菌、烟曲霉、新型隐球菌[2]。伊曲康唑对氟康唑耐药的念珠菌和烟曲霉的MIC值明显升高，其中部分真菌对伊曲康唑也耐药。既使较新的伏立康唑对氟康唑耐药的念珠菌和烟曲霉的MIC值亦有所升高。这说明在唑类抗真菌药物之间存在交叉耐药的可能性[3]。
三、新型抗真菌药物研发时应关注的问题
真菌耐药性的产生和快速发展已成为深部真菌感染治疗上一个日益严峻的问题，加快开发新的抗真菌药物以对付日益增多的耐药真菌，成为目前迫切需要解决的现实问题。依据上述抗真菌药物耐药性产生和发展的特点，参考目前注册分类1的抗真菌药品审评遇见的问题，提出以下两点看法以期对新型抗真菌药物的研发提供参考：
1. 药物作用机制的考虑：
研制针对新的作用靶点的抗真菌药物有望解决目前耐药真菌日益增多的问题。如：近来国外正在研制的一些作用于真菌细胞壁的药物，如棘球白素类，其通过抑制真菌葡聚糖1，3- -合成酶（一种特殊的真菌靶位）而发挥作用。由于这一类是在细胞膜外发挥作用，药物流出泵对其耐药性影响不大，故此类新作用机制的药物对于解决耐药性是有益的。
2. 药物剂型的选择：
鉴于目前真菌耐药性的迅速发展，以及临床仍较缺乏可供选择的高效、低毒的抗深部真菌感染药物，因此，在新型抗真菌药物研发中，如临床前试验可证实其具有广谱、高效、低毒等优点，则应首先考虑开发系统给药剂型，并用于深部真菌感染的治疗。此外，对于唑类药物，因其药物之间存在交叉耐药问题，尤其应慎重开发局部给药制剂。
审评中发现，一些申请人将新研制的广谱、高效、低毒的抗真菌药物首先定位于开发局部外用制剂，并拟用于皮肤浅部真菌感染，这样，就有可能会导致耐药的产生从而难以进一步开发用于深部真菌感染的治疗，而目前临床尚缺乏全身给药治疗深部真菌感染既安全又有效的药物。因此，从药物自身特点、真菌耐药性以及临床需求的角度考虑，此种情况在立题上存在一定的不合理性。
如拟首先开发局部皮肤外用制剂，则应有充分的试验依据证实该药物具有以下特点：系统给药后毒性较大；口服吸收差或不规则，而皮肤给药后易穿透皮肤角质层并能存留一定时间以发挥药效等。
上述观点仅为个人观点，仍需与研发者及各位老师进一步共同探讨。如有不到之处，欢迎批评指正。

参考文献：
1. Kontoyiannis DP, Lewis RE. Antifungal drug resistance of pathogenic fungi. Lancet, 2002, 359(9312):1135-1144.
2. Barchiesi D, Colombo AL，McGough DA, et al. In vitro activity of itraconazole against fluconazole- susceptible and resistant Candida albicans isolated from oral cavities of patient infected with HIV [J]. Antimicrob Agents Chemother, 1994, 38(7):1530.
3. Cuenca-Estrella M, Diaz-Guera TM, Mellado E, et al. Comparative in vitro activity of voriconazole and itraconazole against fluconazole-susceptible and fluconazole-resistant clinical isolatesof candida species from Spain[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 1999,18(6): 432.

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