美国FDA批准上市的抗肿瘤药物与终点指标

作者：John R. Johnson, Grant Williams, and Richard Pazdur
翻译：高晨燕

结果：
用于常规批准的终点指标：
表2显示了自1990年1月1日到2002年11月1日FDA批准上市的所有肿瘤药物的终点指标。除了传统的抗肿瘤药外，这项研究中还包括了4个化疗保护剂和3个二膦酸盐，共71个肿瘤药物的上市申请被批准。57个申请的获准是常规审批，14个申请的获准是加快审批。常规审批的57个上市申请中，39个是基于生存期以外的终点指标，除化疗保护剂和二膦酸盐外，52项常规审批的药物中，34个是基于非生存期的终点指标。表3列出了常规审批的药物所使用的终点指标。

表3 1990年1月1日到2002年11月1日常规审批的抗肿瘤药上市申请中使用的终点指标

总数	57
生存期	18
缓解率 26	单用缓解率10
	缓解率＋肿瘤特异性症状的减少9
	缓解率＋进展时间7
肿瘤特异性症状的减少	4
无病生存期	2
进展时间	1
恶性胸腔积液的复发	2
乳腺癌的发病率	2
肌酐清除率损伤的减少	1
口干燥症的减少	1

生存期(Sruvival)：生存期是18个申请的主要批准依据。这并不意味着只有生存期的受益才能获得批准。而一旦生存期受益被证实，它将被确定为主要的评价依据。
肿瘤缓解(Tumor Response)、缓解持续时间(Response Duration)、肿瘤进展时间(TTP:time-to-tumor progression)：FDA肿瘤药物审批报告显示（表2），肿瘤缓解率和进展时间(TTP)在肿瘤药物的常规审批中是重要的终点指标。47％（27/57）的按常规审批的肿瘤药物在试验中采用缓解率或进展时间作为主要或复合终点指标来支持上市申请的获准。27项中的10项是单纯基于肿瘤缓解；9项基于肿瘤缓解和肿瘤特异性症状的减轻；7项基于肿瘤缓解和进展时间；1项基于进展时间。
用肿瘤缓解和进展时间来作为肿瘤药物申请常规审批的基础，说明在特定的临床试验中，这些终点指标可以被考虑作为改善生活质量和可能改善生存期的替代指标。需要考虑的因素包括其他可用治疗的疗效、药物毒性、缓解的类型（完全缓解或部分缓解）、缓解持续时间、疾病特异性症状改善的支持性数据。列于表2的进一步的信息可以在FDA数据库中找到。
Anastrazole, Exemestane, Letrozole, Toremifene和Fulvestrant按常规审批获准上市用于治疗绝经后妇女的晚期乳腺癌，是基于随机对照试验（RCTs）中与他莫西芬或其他已批准的激素类药物的比较。与激素类药物相关的毒性与传统的细胞毒类药物的毒性相比，Tamoxifen在治疗方面具有良好的可接受性，同时与所有的激素类药物一样，缺乏对生存期影响的证据。因此缓解率和进展时间被认为是激素类药物在晚期转移性乳腺癌的临床试验中改善生活质量的合适的替代指标并已经成为疗效比较的主要终点指标。在上述申请获准时，初步的生存期分析已经完成并表明与对照组比较并无不良影响，最终的生存期数据将在获准上市后评价。
另外几项常规审批中临床受益的表现也是肿瘤缓解。在难以控制的卵巢癌，持久的完全缓解可以作为生活质量提高的替代指标。Altretamine的批准是基于少量顽固性卵巢癌患者的长期完全缓解，在加快审批法规实施以前，紫杉醇就是基于在顽固性卵巢癌的长期的部分缓解而获得批准。
Pentostatin, Cladribine, Tretinoin,以及Arsenic Trioxide按常规审批获准治疗恶性血液疾病腔诔て诘耐耆航猓芏喑中?个月或更长。在这些试验中，长期完全缓解被认为可以作为生活质量提高和可能长期生存的替代指标。Fludarabine被批准用于难治性慢性淋巴细胞性白血病，就是基于与贫血和血小板减少相关改善的长期完全缓解和部分缓解。
Topotecan常规批准用于难治性小细胞肺癌就是基于缓解率和症状改善。肿瘤药物顾问委员会指出，在这种临床快速进展且生存期短的疾病中，Topotecan的肿瘤缓解率（20％中位缓解时间为14周）与发病率和死亡率的降低相关。
一项随机对照试验比较了两种剂量的Paclitaxel并证明了高剂量在进展时间方面的益处，并以次为依据批准Paclitaxel用于晚期转移性乳腺癌的二线治疗。Bleomy-cin和talc 被批准用于恶性胸腔积液的治疗是基于恶性胸腔积液的复发时间，这一终点指标与进展时间和症状发展密切相关。
无病生存期（DFS: Disease-free Survival）：如果疾病有较高的症状复发率或生存期与DFS有较强的相关性，则DFS可作为辅助治疗药物的获准依据；如果在复发和死亡之间有较长的间隔，则也支持使用DFS作为终点指标。DFS可以作为乳腺癌的辅助治疗申请的审批依据，同时，在Busulfan用于慢性髓性白血病骨髓移植时也使用DFS。在Anastrozole申请用于绝经后妇女乳腺癌的辅助治疗时，DFS作为加快审批的依据，因为其随访期不足以成为常规审批的依据。

治疗失败时间（TTF:Time to treatment failure）：没有任何申请的通过是基于治疗失败时间，TTF通常是指从随机开始到无论任何原因治疗不能再继续地时间。其原因可以包括疾病进展、治疗毒性、患者选择或死亡。TTF是一个复合终点指标，很少用于常规审批。例如，由于药物毒性而中止治疗与疗效无关。由于FDA批准的药物必须是即安全又有效的，因此对于抗肿瘤药上市申请的通过必须分别评价组成TTF的各项疗效和安全性指标（如：TTP、生存期、毒性）。

肿瘤特异性症状的减轻或实验室指标的改善（Relief of tumor-specific symptoms or improvement in laboratory findings）：单纯肿瘤特异症状的改善也是常规审批的57个品种中的4个申请的依据并为9个其他品种的常规审批提供了支持。Mitoxantrone用于治疗激素治疗失败的前列腺癌是单纯基于对疼痛的缓解。在随机对照的临床试验中，用于评价的终点指标是疼痛评分中的6分降低至少2分并持续至少6周。Pamidronate 和 Zoledronate用于预防多发性骨髓瘤和实体瘤的骨损伤是基于症状方面的复合终点指标的临床获益（详见复合指标）。

很多用于治疗皮肤恶性肿瘤的申请是基于肿瘤缓解率并以缓解的患者临床获益作为补充描述。Alitretinoin凝胶用于治疗皮肤卡波氏肉瘤（KS）就是以皮肤肿瘤缓解为依据。由于头、足、腹股沟以及其他缓解范围的症状减轻，因此皮肤肿瘤缓解可以看作是临床受益。受损皮肤的外观改善也被认为是临床受益的证据。Paclitaxel被批准用于KS二线治疗是依据肿瘤缓解率和回顾性收集的有关症状缓解信息。如改善KS患者的行走能力、皮肤溃疡的恢复、面部损伤的消退。

KS的一线治疗药Liposomal Daunorubicin（柔红霉素脂质体）是依据一项随机对照的临床试验，与标准的联合化疗进行比较，其终点指标为肿瘤缓解率、TTP、容貌改变的照片以及其他的临床受益。Liposomal Doxorubicin（阿霉素脂质体）使用肿瘤缓解率而未提供临床受益的数据，所获得的是有条件批准而非全部通过审批。Bexarotene胶囊和凝胶用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤所致的皮肤病变，其批准的依据是综合评价红斑、瘢痕收缩、突起以及色素沉着等严重病变。Methoxsalen solution被批准用于光动力学疗法治疗皮肤T细胞淋巴瘤所致的皮肤改变，是基于全身皮肤评分反应和水肿、瘢痕收缩和裂纹恢复的改善。

肿瘤缓解加上临床上各种受益的证据是很多申请按常规批准的依据。Luminal肿瘤缓解的同时阻塞症状缓解，是常规审批Porfirmer sodium用于完全阻塞的食道癌以及完全或部分阻塞的支气管末端非小细胞肺癌的光动力学疗法的依据。食道癌阻塞的减轻是指吞咽困难的5分减少2分。在支气管末端肿瘤，这种减轻被定义为肺部症状（如呼吸困难、咳嗽、咳血）严重程度的5分减少2分。Amifostine，一种可以减轻头颈部肿瘤放射治疗之后口干燥症的保护剂，其批准依据为测量唾液产生的口腔干燥评分。维持正常的肌酐清除率是Amifastine批准用于减少顺铂引起的肾脏功能损伤的依据。

临床受益综合终点指标：如果药物的益处是多方面的，那么综合终点指标是较为恰当的。终点指标的组成应该是和临床上的重要性相关的。Pamidronate是第一个二膦酸盐药物，被批准用于降低骨转移的发病率；其最初被批准用于骨髓瘤，后来是乳腺癌。其申报的终点指标为骨骼相关事件，包括病理性骨折、局部疼痛的放射治疗、外科手术稳定骨折端以及脊髓压迫中的一个或多个。在骨髓瘤和乳腺癌的临床试验中，使用Pamidronate治疗的结果是减少骨折相关事件中至少一种事件的发生率并延长骨骼相关事件出现的时间。近来，第二个二膦酸盐药物Zoledronate的上市也基于相似的终点指标。复合终点指标也可以由症状组成。Gemcitabine通过常规审批用于胰腺癌的治疗主要基于较小的但有统计学意义的生存期改善，同时临床受益（由疼痛、临床表现、体重增加组成的复合指标）也给予了一定的支持。

生活质量（Quality of life）：尽管53个上市申请中有很多并非是依据生存期终点指标，而是基于生活好转的替代指标，但尚无任何一个申请是依据健康相关的生活质量的测量手段而被批准上市的。尽管在肿瘤药的申请中常常使用全局生活质量来评价疗效，但在临床试验中常难以很好的执行。常见问题是非盲法的评价、大量的缺失数据以及较差的分析计划。包括生活质量的申请应使用针对意向性目标的有效手段：如在特殊肿瘤类型患者的随机研究中测量生活质量的不同。生活质量评分的变化应该通过临床上有意义的术语来定义。当患者和研究者对治疗的分配处于盲态、在使用同样方法的临床试验中生活质量的改变可以被重复以及设定详细的生活质量分析计划，此时，生活质量的数据通常是可靠的。

肿瘤标记物（Tumor markers）:FDA尚不接受肿瘤标记物作为肿瘤药物上市的唯一依据。尽管如此，FDA已经允许使用包括肿瘤标记物在内的复合终点指标。如，在妇女卵巢癌常表现出不可测量瘤体的临床恶化。在晚期、难以控制的卵巢癌进行的随机双盲临床试验中，FDA近来允许使用包括CA－125水平在内的复合终点指标。某些临床事件的发生（临床表现或肠道阻塞的恶化）伴随有CA-125的持续增加被认为是疾病进展的表现。

美国FDA批准上市的抗肿瘤药物与终点指标－3

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