2016-05-17
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指导原则
中国
现行有效
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中检院
包含非强制性建议
阿立哌唑生物等效性试验指导意见草案
本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是FDA目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并不与FDA或公众有任何绑定。可采用本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足成文的法规要求。如果想要讨论另一种方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。
有效成分:阿立哌唑
剂型/给药途径:片剂/口服
推荐的研究方案:3个
1．研究类型：空腹生物等效性试验
试验设计：单次给药、双处理、双周期交叉体内试验
给药剂量：10mg
受 试 者：健康男性和女性，一般人群。
附注：
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2． 研究类型：餐后生物等效性试验
试验设计：单次给药、双处理、双周期交叉体内试验
给药剂量：10mg
受 试 者：健康男性和女性,一般人群
附注：
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3． 研究类型：餐后生物等效性试验
试验设计：单次给药、双处理、双周期交叉体内试验
给药剂量：5 mg
受 试 者：健康男性和女性,一般人群
附注：
注明：
据报道，在生物等效性研究中对健康志愿者给药单一剂量30 mg阿立哌唑后，出现了急性喉肌痉挛症这样的危及生命的不良事件。尽管在剂量低于30 mg时没有这类事件的相关报道，但由于这类事件有威胁生命的风险，同时剂量反应关系也不明确，故推荐对于健康志愿者阿立哌唑研究的全剂量情况实行下列安全预防措施：
l研究流程应规定标准程序来诊断和治疗受试者的肌张力障碍反应。
l受试者的年龄应低于45岁。有迹象显示年龄和急性张力障碍反应发生率之间有负线性关系。据报道低于35岁的成年人有比60-80岁组患者高出15倍的精神抑制药导致的肌张力障碍发生率。年龄接近45岁和高于45的人肌张力障碍发生率低。
l操作流程应包括严格的药物筛选过程，确保受试者在每个试验药物的给药过程中无使用非法药物现象发生。
l执行筛选访谈，通过特殊询问，确保受试者对药物无肌张力障碍反应或家族史。预期研究的受试者亦应特别询问其是否有精神抑制药接触史。
在一些生物等效性研究中，阿立哌唑在健康志愿者中的耐受性很差，尤其是在15 mg和30 mg这两个剂量水平上。在多个案例中，不良事件导致退试的发生率较高。阿立哌唑试验中的不良反应包括了恶心，呕吐，头晕，晕厥，失眠，头痛，疲劳，低血压，热潮红，虚弱，发汗以及神智混乱。为了把不良反应的发生率降到最低，并保证健康志愿受试者在阿立哌唑临床试验中的安全性，有如下要求：
l受试者应在给药后于室内被观察至少三天直到不良反应消除。
l受试者应该在每次服药后15分钟内开始平躺，时间至少为8小时。
l受试者应该在服药前应排便、排尿。在服药后的前8个小时内或服药后有任何不良反应例如恶心、眩晕或低血压等，受试者应尽量使用小便器或便盆。在服药后的前8个小时内或服药后有任何不良反应例如恶心、眩晕或低血压等的情况下，受试者确实需要到卫生间进行排便、排尿，应该在研究人员协助下往返。
l至少应在服药后的3-5小时和8-12小时两个时间段，检测受试者的常规12导联心电图。也可于上述时间段内进行持续的心电图检测。
l在给药后不晚于30分钟，开始为受试者进行持续的生命体征监护，且受试者不得离开室内。至少在给药后的前8个小时内，及受试者被允许从卧位直立的前一个小时内，应频繁为受试者检测生命体征至少每0.5-1小时。
l应预先设定，不良反应与生命体征相关，如低血压，心动过缓等达到何种指标，属于报告的范畴。达到这些预先设定值的生命体征即被报告为不良反应，即使它们未在计划评价过程中发生例如，将生命体征作为不良反应评估的一部分。
l试验流程应包括评估并管理潜在不良反应的标准流程，包括适用于可能和低血压相关的不良反应的生命体征和心电图监护。
l非孕妇女如果正在使用有效的避孕药，则应进行登记。每次服药前24小时都需要进行一次妊娠阴性测试。作为知情同意过程的一部分，这些受试者还应被告知研究药物的潜在致畸风险。哺乳期妇女不能作为受试者。
l试验流程应包括检测受试者给药时是否有脱水现象，并预防受试者脱水，例如受试者在给药前应尽量多饮水。在给药前的标准空腹期之前为受试者提供一顿标准餐。
l在知情同意过程之中，应告知受试者阿立哌唑在某些健康志愿者研究中有高概率的不良反应发生。
阿立哌唑有着长消除半衰期。请确保交叉研究中每次给药间有充分的洗脱期。由于阿立哌唑的长半衰期可以考虑使用平行研究设计。对于长半衰期的的药品、产品，可以选择使用一个缩短至72小时的AUC来代替AUC0-t或AUC0-inf。请在生物等效性研究中采集足量的血液样本来充分的定性峰值浓度Cmax和到达峰值浓度的时间tmax。
待测样品：血浆中的阿立哌唑
生物等效性的基础90% CI可信区间：阿立哌唑
体内试验的豁免请求假设进行上述三个体内研究：给药剂量分别为2 mg、15 mg、20 mg和30 mg的试验符合以下条件的可以申请豁免：i剂量为5 mg和10 mg时生物等效性试验数据符合要求ii所有剂量组的体外溶出试验数据理想iii所有剂量组的处
溶出度试验方法和采样次数：FDA仿制药办公室OGD网站公开溶出度试验方法数据库http://www.accessda ta.fda.gov/scripts/cder/dissolution/。请在上述网站查找本产品的溶出信息。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验受试药品和参比药品。依据申报资料确定其技术参数。
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