氯化钾等效性试验指导意见草案

包含非强制性建议ucm270390

氯化钾等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是FDA目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并不与FDA或公众有任何绑定。可采用本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足成文的法规要求。如果想要讨论另一种方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分:氯化钾

剂型/用药途径:缓释胶囊/口服

推荐的研究方案:2个

1．研究类型:空腹生物等效性试验

试验设计：单次给药、双向交叉体内试验

给药剂量：10 mEq x 8 胶囊80 mEq

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：参照下述空腹状态下生物等效性试验。

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2．研究类型:空腹生物等效性试验空腹状态下，将受试药物洒在苹果酱上，共同服用

试验设计：单次给药、双向交叉体内试验

给药剂量：10 mEq x 8 胶囊80 mEq

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：参照下述空腹状态下生物等效性试验。

待测的分析物在适当的生物体液中：尿液中的钾。

生物等效性的基础90% CI可信区间：基线调整的钾

体内试验的豁免请求：给药剂量为8 mEq试验符合以下条件的可以豁免：i剂量为10 mEq时生物等效性试验数据符合要求ii所有剂量组的体外溶出试验数据理想iii所有剂量组的处

溶出度试验方法和采样次数：

FDA仿制药办公室OGD网站公开溶出度试验方法数据库。请在上述网站查找本产品的溶出信息。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验参比药品与受试药品。根据申请综述确定技术参数。

除以上方法外，对于改进的缓释产品，请用所有规格各12个制剂单位的样品在美国药典仪器Ⅰ 100rpm或/和仪器Ⅱ 50rpm条件下进行溶出度对比试验参比药品与受试药品，并且至少使用三种溶出介质 ph 1.2、 4.5 和 6.8 缓冲液。

根据实际情况, 可适当增加搅拌速度。如有必要，也可添加少量表面活性剂。抽样时间点包括 1、 2 和 4 小时，以后继续每隔2小时取样，直到至少 80%的药物释放。根据申请综述确定技术参数。

关于空腹和空腹洒在苹果酱 BE 生物等效性的建议:

注明: 除了饮食平衡期间的附加条件和给药洒在苹果酱日期，空腹和空腹洒在苹果酱试验的建议是相同的。

1．纳入/排除标准

建议进行生物等效性试验，受试者数量应足够多。参加的受试者年龄在20岁至40岁之间，并且体重为理想体重的±10%范围内。受试者从试验开始前7天不得进行剧烈的体育活动，直至出院。他受试者从试验开始前48小时不得饮用含酒精的饮料，直至试验完成。

有下列情况的受试者不可参加试验：

l通过体检和/或临床实验室检查，发现有明显的严重的肾、胃肠道、心血管、肝脏、神经、肾上腺垂体功能障碍。

l目前或在试验开始前6个月内，抽食任何形式的烟草。

l目前或在试验开始前30天内，使用任何已知的酶诱导剂或抑制剂。

l具有毒品或酒精滥用史。

l对受试药物或类似化合物有过敏史。

l在试验开始前2周内，使用任何处方或非处方药非处方药OTC。

2．食宿标准

受试者应有一个的饮食标准，包括具体的钾、钠、热量、及液体的摄入量。液体的摄入量应保持在3000～5000 mL/d，以保证整个研究期间有足够的尿液排泄。正常的液体摄入量为1300至2500 mL/d，该试验标准高于正常的液体摄入量。严格控制钾、钠、热量和液体的实际摄入量是试验成功与否的关键因素。最后报告中应有关于膳食组成的详细资料。

受试者的居住环境是气候条件可控的，尽可能为室内。体育活动应避免过多出汗而导致钾流失。受试者应在规定的时间饮食，尽量按标准摄入推荐量，避免不必要的体力活动。此外，应询问受试者是否有任何长期的腹泻或出汗过多，以防由此导致结果无效。给药后，对受试者每日进行一次大便试验。

3．尿液和血液样本的采集

详细记录每个尿样体积。测定钾前，应等分冷冻储存尿样。测定肌酐清除率，并确保尿液收集量足够多。等分冷冻储存尿样后，每个受试者的剩余尿液样本，超过24小时的，可合并，进行尿肌酐测定。每天血液样本的收集时间应大致相同，并进行血清肌酐测定。通常在尿液采集时间点的中点，进行血液样本的收集。

4．试验设计

建议该试验为临床单周期，共16个白天和17个夜晚。该周期分为2个分周期，每周期为8天，在第7和第15天分别给药。建议每个8天周期的试验步骤应相同见附件。试验周期1和2的建议时间表如下：

饮食平衡日期, 第1-4天和第 9-12天

l按下所述饮食标准，以提供每日摄入的钾、钠、和热量：

钾: 50-60 mEq

钠: 160-180 mEq

热量: 2500-3500

l按下所述标准，饮用液体：

上午7点开始饮用500mL水，温度为室温；之后12个小时内，每小时饮用200mL。在晚上19点到次日上午7点期间，受试者可根据医嘱，饮用额外定量的液体。

l在饮食平衡期间无需收集尿样：

基线日期, 第5-6天和第13-14天

l在饮食平衡期间，按所述规划制定饮食标准和饮用液体标准

l每天应收集每个受试者的尿样，建立受试者个体的钾排泄基线水平。

l尿液收集间隔时间应在0-1、1-2、2-4、4-6、6-8，8-12、12-16、16-24小时。

l尿液收集应在上午7点时开始。在第5和13天，受试者可不收集尿样。在第6天和14天，在上午7点开始收集，并完成16-24小时样品。

l在第6天和14天，收集血液样本，测定肌酐清除率。

补充饮食试验空腹状态下，将受试药物洒在苹果酱上，一起服用

在饮食平衡期1-4天1期、9-12天2期和基线期5-6天1期和13-14天2期，受试者要服用同量即一汤匙的室温温度的苹果酱同一批号。具体用药时间应对应计划用药时间第7天和15天的同一时间。

用药时间为第7天和第15天

l空腹状态下生物等效性试验：空腹一夜8小时后，上午7点，用 500mL水室温送服 80mEq 的受试药品或参比药品。

l空腹状态下，将受试药物洒在苹果酱上，一起服用：空腹一夜8小时后，上午7点，将80mg受试药品胶囊或对比药品胶囊内容物洒在苹果酱一汤匙上口服，然后饮用 500mL室温水。将苹果酱洒上胶囊内容物后的 5分钟内，应以吞咽方式服用不得咀嚼。

l用药后，受试者应保持直立直立，站立或缓慢行走至少3小时。

l应按所述标准制定平衡期的饮食和饮用液体方案。

l尿液采集时间应与第5、16、13、14天相同。

l应收集血样，测定肌酐清除率。

l用药后收集检测大便样本。

用药后天数，第8天和第16天

l在饮食平衡期间，按饮食标准和饮用液体标准进行试验。

第17天出院

l受试者在上午7点，收集完最后的尿液样后，可以出院。

5.临床报告及不良反应

报告中应含患者的病史、体检报告，以及所有可能不良反应。

6. 基线调整和数据分析

药物的净效应可由用药期间钾排泄量扣除钾基线排泄量在基线期获得获得。基线数据应为下述期间的两次读数的平均值：两天基线期、特定受试者、特定时期例如：受试者#12，其基线排泄量周期II只能用来调整其个人在周期II期间药物的日口服剂量。

每个受试者的尿钾浓度数据应包括以下信息：

l每个收集期的排泄量Ae

l从0至24小时的累积尿排泄量Ae0-24h

l从0至48小时的累积尿排泄量ae0-48h

l尿排泄的最大速率Rmax

l最大尿排泄的时间Tmax

l在每个收集间隔的排泄率R

l各收集间隔的中点t

所有数据应通过基线数据和非基线数据校准处理。统计分析P = 0.05应通过对基线数据的ANOVA方差分析处理，通过对累积尿排泄0～24小时ae0-24h和尿排泄数据的最大速率Rmax的自然对数处理后可获得到90%置信区间。通过双单侧检验方法确定90%置信区间。

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