FDA（ICH）人用药物延迟心室复极化（QT间期延长）潜在作用的非临床评价指导原则介绍

胡晓敏、钟丕译王海学、彭健校稿

摘要：目前新药的研发费用越来越高，风险越来越大。如何及早发现新药研发过程中的不利因素，合理评估药物的研发前景对新药研发十分重要。其中药物引发的心电图QT间期延长，虽然发生率不高，但潜在危险性大，严重可诱发室性心律失常甚至猝死。国外对此问题已引起了高度的重视并达成基本共识，美国FDA（ICH）于2005年5月颁布了人用药物延迟心室复极化潜在作用的非临床评价指导原则（S7B），此指导原则也为ICH国家所遵循。
1.1 前言
本指导原则主要是关于评价受试物延迟心室复极化的潜在作用的非临床研究指导原则，包括对非临床研究的信息分析和综合风险性评价。药物对心室复极化和引起心律失常风险性评价是目前的一个热门研究主题。随着将来非临床和临床的数据的进一步积累，还会对该专题进行评价，并可能对本指导原则进行修订。
FDA"s 的指导原则，包括本指导原则，在法律上是不强制执行的。除非有特别的调整或要求，指导原则描述了政府（Agency"s）对此问题的看法和推荐的建议。在指导原则用“应该”一词，意指建议或推荐，但不是必需的。
1.2 背景
心电图中QT间期（计时从QRS波群开始到T波结束）反映心室去极化和复极化所需的时间。QT间期延长有先天性和后天获得性（如药物诱发的QT间期延长）两类情况。当心室复极化延迟和QT间期延长，尤其是伴有其他风险因素（如低血钾、结构性心脏病、心动过缓）时，患者发生室性快速心律失常包括尖端扭转型室性心动过速（torsade de pointes）的风险性会增加。因此，与药物延长QT间期相关的潜在致心律失常的作用已经引起了高度的重视。
由心脏动作电位间期决定的心室复极化是一个复杂的生理过程，是众多心肌细胞膜离子通道和转运子活动的结果。在生理条件下，这些离子通道和转运子的功能具有高度的相互依耐性。每个离子通道或转运子的活性受多种因素影响，这些因素包括（但不仅限于）细胞内外离子浓度、膜电位、细胞-细胞电偶合、心率、以及自主神经系统活动性等。心脏细胞的代谢状态（如酸碱平衡）、所在位置（分布）和类型也是影响复极化的重要因素。人体心室动作电位包括以下5个连续的时相：
0期：主要是由Na+经Na+通道瞬间的快速内流（INa）产生的动作电位上升支。
1期：是动作电位上升支结束。Na+通道失活和经K+通道的短暂K+（Ito）外流产生早期复极化期。
2期：是一个动作电位平台期。反映经L-型Ca2+通道的Ca2+内流（Ica）和复极化 K+外流之间的平衡过程。
3期：出现动作电位持续骤然下降并呈后期复极相。这是延迟整流K+通道的K+外流（IKr和IKs）所致。
4期：由整流K+（IK1）内流维持的静息膜电位相。
Na+和Ca2+内流失活减少、Ca2+电流活化增加，或者一个或多个K+外流受到抑制均可导致动作电位（时程）延长。延迟整流K+电流—IKr和IKs的快速和缓慢激活（通道）对动作电位变化时程的作用似乎最为重要，进而对QT间期产生影响。人体hERG和KvLQT1基因具有编码孔形成蛋白KCNH2 和 KCNQ1的功能，后者分别是负责IKr和IKs流钾通道的-亚单位，他们分别与辅助性β-亚单位（为MiRP和MinK基因的产物）形成异质寡聚复合体，推测后者可调节离子通道蛋白的门控活性。药物所致QT间期延长的最常见机制是抑制负责IKr离子流的延迟整流K+通道。
1.3 适用范围
本指导原则是对ICH S7A 人用药物安全性药理研究指导原则的补充和延申。本指导原则适用于人用药的新化合物和已上市的药物（如发生临床不良反应事件，新的用药人群，或增加新的以前不曾用过的给药途径）。本指导原则未特别要求时参见ICH S7A指导原则。
1.4 一般原则
在ICH S7A中所述的基本原则和建议，也适用于本指导原则。在体外 IKr 和体内 QT研究应遵循 GLP的要求。在追加的研究应可能最大限度的遵循GLP 的要求。
体外和体内研究是相互补充的方法。基于目前所掌握的知识，对上述两种方法均应进行。
应依据受试物的药效学、药代动力学、安全性的特点对其研究方法、风险性证据进行个体化考虑。
2. 内容
2.1 研究目的
研究目的为了：1）明确受试物及代谢产物延长心室复极化的潜在作用；2）明确药物产生延迟心室复极化作用强度与受试物及代谢产物浓度的相关性。这些研究结果可以用来阐明作用机理，并可结合其它信息，进行人体的心室复极化延迟和QT间期延长的风险性评估。
2.2 非临床研究的策略
基于目前的现实情况及所获得的信息，下文将阐述评价心室复极化延迟及QT间期延长风险的总体非临床研究策略。下图所示的为该研究策略的组成要素，而不是指具体的试验方法及试验设计。
非临床研究策略

2.3 化学/药理学的类别
判断受试物是否属于可诱导人QT间期延长作用的某一类药物，而该类药物中已有一些对人体产生QT间期延长的作用（如抗精神病类药物，组胺H-1受体拮抗剂、氟喹酮类）应予考虑。
2.4 相关的非临床和临床信息
风险性综合评估的补充信息包括以下结果：
药效学研究
毒理学/安全性研究
药代动力学研究，包括原型药和代谢物的血浆浓度（包括已有的人体数据）
药物的相互作用研究
组织分布和蓄积的研究
上市后的监督
2.5 风险性综合评诂
风险性综合评估是对非临床研究的结果，包括追加的研究及其它相关信息进行评价。风险性综合评估应基于科学并考虑受试物的特殊性。这种评估可有助于临床研究的设计和其研究结果的分析。应在研究者手册和非临床综述中提供风险性综合评估信息（ICH M4)。根据药物的研究阶段，风险性综合评估应考虑以下因素：
敏感和特异的分析方法
在S7B试验中表现出的与参比化合物比较的受试物作用强度
在暴露量和复极化的关系和非临床研究中主要药效学和人体临床的相关性
从体内QT试验中得出的安全范围
试验方法的敏感性和特异性
代谢物对QT间期的延长的贡献以及人与动物间代谢的差别
2.6 风险性证据
风险性证据是指对受试物延迟人心室复极化和延长QT间期的风险性综合评估的总体结论。
2.7 与临床研究相关的的S7B的非临床研究和风险性综合评估的时间安排
一般情况下，对来源于S7B的非临床研究的延迟人心室复极化和延长QT间期的风险性综合评估在首次给予人体以前应考虑。这些结果，作为风险性评估的一部分，能够支持临床研究计划和后续的临床研究。

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