FDA批准首个胰岛素雾化吸入剂Exubera上市

审评五部审评十室内分泌项目组

非注射途径胰岛素给药制剂是近年来国内外研究的热点和难点。国外辉瑞、诺和诺德、礼来等公司在这方面已进行了长期研究。在各种非注射途径胰岛素给药制剂中，由于肺泡独特的生理特点，经肺给药较为容易解决吸收方面的各种问题，因此，对胰岛素经肺给药制剂的研究也较多。
辉瑞与赛诺菲安万特公司共同开发的经肺吸入给药的胰岛素雾化吸入剂在历经多年研究后，于 2006年1月27日获得美国FDA批准上市, 商品名Exubera，目前由辉瑞纽约公司生产，规格有1mg和3mg两种。 Exubera是重组人胰岛素的吸入粉剂，使用获得专利的专用吸入器经口腔吸入给药，将雾化的胰岛素送达患者肺部。这是自1920年胰岛素发明以来的除注射途径外的第一个新的胰岛素给药方法，并可作为胰岛素皮下注射给药的替代治疗，为使用胰岛素的广大糖尿病患者提供了又一个可选择的给药方案。
Exubera 临床试验从1993年起至2005年历经十余年，临床研究包括30多项单剂量临床药理研究以及20多项Ⅱ/ Ⅲ期临床试验。药代动力学研究结果显示， Exubera血药浓度达峰时间快于普通胰岛素，起效与速效胰岛素相近，控制血糖作用与快速作用的胰岛素相近。大约有5000多例患者参加了临床试验，其中使用 Exubera的患者超过3600例，超过1500 例病人使用Exubera 在一年以上。
Exubera 主要用于控制成年糖尿病患者的高血糖。对于1型糖尿病患者，Exubera给药需与长效胰岛素联合使用；对于2型糖尿病患者，Exubera可以单独使用，或与口服降糖药联合使用，或与长效胰岛素联合使用。由于在儿童和青少年糖尿病患者中研究数据有限，FDA目前没有批准EXUBERA用于儿童和18岁以下的青少年患者。
由于 Exubera需使用专用吸入器经口腔吸入给药，患者能否正确使用Exubera对保证产品疗效也是非常重要的。除说明书外，FDA为此特别要求制订了Exubera的 “药物治疗使用指南”（a Medication Guide），并要求该“指南” 随Exubera同时发放到患者手中，以保证患者可以遵循“用药指导” 正确使用Exubera，。
在已完成的临床试验中，观察到的Exubera的主要不良反应与其他胰岛素制剂一样为低血糖，患者需注意进行常规血糖检测。与Exubera用药有关的其他不良反应还有咳嗽、气短、咽喉疼痛及口干等。由于 Exubera 特殊的给药方式和胰岛素需要长期使用等原因， FDA对Exubera长期使用的安全性给予了高度关注。一方面，在Exubera的说明书中注明Exubera可能降低患者的肺功能，因此吸烟及戒烟六个月内的患者不可使用 Exubera；哮喘、气管炎、肺气肿患者不推荐使用Exubera；对肺部疾病病情不稳定或无法控制的患者不能使用Exubera；开始使用六个月内，以及在此后的每一年，即使没有呼吸症状，也要进行肺功能检查。另一方面，FDA 要求其继续开展上市后的长期研究，以进一步获取安全性数据，部分计划中的临床研究工作见下表。
目前，国内也有一些研究单位和制药企业在积极开展非注射途径胰岛素给药制剂的研究。 Exubera的研究思路和经验可能会对国内这类产品的开发提供有益的借鉴。我们将继续整理现在掌握的相关资料与医药界同仁分享，同时共同进行探讨。

【参考文献】
1、FDA News: FDA Approves First Ever Inhaled Insulin Combination Product for Treatment of Diabetes.
2、FDA Approval Letter for Exubera.

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