EMEA用于绝经期妇女雌激素缺乏症的激素替代治疗药品临床研究指导原则介绍

审评二部  黄芳华

    激素替代治疗（HRT）对于围绝经期妇女症状的有效性已得出大量认同，但是HRT同时所带来的风险也引起广泛的关注。针对HRT，2005年10月欧盟EMEA的CHMP（人用药物产品委员会）发布了“用于绝经期妇女的雌激素缺乏症的激素替代治疗药品的临床研究指导原则”。该指导原则将于2006年5月1日起执行。该指导原则取代了原先的“激素替代治疗药品临床研究的考虑要点”(CPMP/EWP/021/97)。该指导原则对HRT药品临床研究有效性和安全性方面提出了基本评价原则，尤其是在安全性方面给予了重点关注，现介绍该指导原则，以期为药品研发机构及临床研究机构进行相关研究时提供有益的借鉴。
   
   
    概述
    指导原则已在不同治疗领域、为与药物开发相关的相关方面提供建议取得了进展。与激素替代治疗（HRT）相关的本指导原则将根据在本领域的学科发展进行修订。本版指导原则是“绝经后妇女激素替代治疗药品临床研究的考虑要点”（1997年11月由CHMP通过并采用）的修订件。
    1、简介（背景）
    绝经后妇女的激素替代治疗（HRT）一般定义为雌激素治疗或雌激素和孕激素联合治疗。
    雌激素摄入时补充孕激素旨在预防女性子宫上与雌激素治疗有关的子宫内膜癌的危险性增加。
    目前大多数产品建议用于以下两适应症：
    —绝经后妇女雌激素缺乏症的激素替代治疗
    —预防有骨折高危性的绝经后妇女的骨质疏松症、但对已上市的预防骨质疏松的其他药物不耐受或禁忌者。
    本指导原则仅针对前者。
    对于雌激素严重缺乏症的女性，任何HRT对于症状的减轻均有效。
    但是，有证据表明随着采用所有类型雌激素的HRT周期的增加，乳腺和子宫内膜癌危险性升高；当给予任何一种孕激素时，乳腺癌的危险性增加而子宫内膜癌的危险性降低。
    此外，HRT与静脉血管栓塞和中风危险性升高有关。最近的安慰剂对照研究数据与先前的已公开发表的认为HRT可使冠心病者获益的流行病学研究相矛盾。在与联合应用HRT的妇女上已看到急性心肌梗塞的危险性升高，至少是在应用的第一年里。
    从风险的角度出发，治疗的开始和持续时间，应在最短的时间内应用最小有小剂量。而且，在所有病例中，至少每年应进行一次仔细的风险/获益评估，HRT仅在获益超过风险时可以继续应用（core SmPC for HRT）。

    2、范围
    本文的目的是在为包含以下活性成分的、用于治疗绝经后妇女的雌激素缺乏症的药品开发时在特殊问题上提供推荐性的建议。
     单独的一种雌激素
     一种雌激素联合一种孕激素应用
     一种孕激素与一种雌激素同时给予
    目前，绝经后妇女的雌激素缺乏症用其他激素治疗的应用经验很有限，因此，这类产品的开发不在本文范围内。
    更经期妇女也不在本文所讨论范围内。在调整目的上更年期阶段不好确定，该过渡期以月经周期不规则和在不同的时间内出各种不同的更年期症状为特征。此外，更年期通常不推荐应用雌激素治疗，因内在的雌激素产生仍未停止。而且，治疗更年期症状的方法不同国家之间不同，不同病人之间也不同。因此，目前尚未制定更年期妇女这一人群的激素替代治疗的特殊性指导原则。
   
    3、指导原则正文
    A）一般问题
    整个欧洲的确认有效的标准在不同国家有很大不同，包括在雌激素替代治疗中添加孕激素、治疗方式（连续的或序贯的）、雌激素剂量，给药途径（口服、皮肤给药）上。因此，建议公司在进行动力学和/或临床研究前，检验参考资料的有效性（见B章，药代动力学研究）。
    B）药动学研究
    对于所有申请，药代动力学资料要求根据CHMP在关于“人体药代动力学”研究指导原则要点中的论述进行。
    对于简略申请，需与一个参比药物进行生物等效性试验，应提供以下药代动力学资料：
     对于口服药物，可应用生物利用度和生物等效性研究指导原则要点（CPMP/EWP/QWP/1401/98）
     对于皮肤给药形式，应确定稳态下的生物等效性。每种皮肤给药药物形式推荐与相似、已上市的给药系统进行比较（如矩阵矩阵比较）。
    对于不同方式间的比较（受试制剂/参比制剂）双侧检验90%可信区间（CI）应符合以下标准。
    AUC，Cmax：CI均要求在80-125%范围内。
    这些标准可确保受试物的浓度时间曲线在参比制剂的浓度范围内。
    假若申请者证明受试物在应用的剂量范围内剂量均衡，对于所有浓度可不要求提供生物等效性资料。
    皮肤给药系统的日剂量应根据药代动力学生物等效性资料确定。因此，“贴片中释放量”的修订件还未获得公认。
   
    C）临床研究
    1．有效性
    治疗雌激素缺乏相关的症状
    “更年期综合症”这个术语常用于在妇女实际绝经前发生的症状。但是，这个术语可能是不正确的，因为实际上不是所有的症状都是由雌激素水平低下所致。因此，最佳的表达方法是“雌激素缺乏症”。最重要的雌激素缺乏症状是血管收缩（潮红）。在临床上潮红根据其严重程度可分为：
    —轻度：感觉热，但无汗
    —中度：感觉热而有汗，还能继续活动
    —重度：感冒热而有汗，导致无法活动
    只有中度至重度、重度的潮红可用HRT治疗。有效性试验建议的主要终点指标为中度至重度潮红的发生频率。纳入者应每天应根据基线值确定潮红的最低值，以说明治疗的必要性（至少需中度5级至重度潮红）。
    Kupperman指数可作为评价有效性的第二个终点指标。其他指标，如果能充分证明合理，也可使用。
    安慰剂对照研究被认为可充分证明雌激素产品的有效性。
    症状有效性评价中一般推荐给药3个月。
   
    2．安全性
    2.1.子宫内膜安全性
    对于一个新的雌激素/孕激素联合药物（如一个新的给药方案或新的强度）或在固定联合用药中的一个新的孕激素，需提供子宫内膜资料。
    对于一个新的包含活性物质如雌激素的药物，其与参比制剂比较可能表现出生物利用度的升高（根据基础药代动力学资料），需提供子宫内膜安全性资料。
    对于一个新的仅包含孕激素（旨在与雌激素合用以预防子宫内膜增生）或与雌激素联合的药物，是否需提供子宫内膜资料，需根据雌激素的暴露量来确定。大部分情况下需提供子宫内膜资料，除非其为一种已知的孕激素，与相同的给药途径和以一已知的雌激素固定联合用药中的孕激素相同的剂量，如果雌激素的暴露量相似或更低时，此时子宫内膜安全性资料可由固定联合用药外推而来。
     在其他情况下，需要子宫内膜资料：
     已知的孕激素，给药途径相同，
    -与已知的固定联合用药孕激素剂量相同，但雌激素的暴露量更高；
    -比已知的固定联合用药孕激素剂量更低；
     已知的孕激素，给药途径不同，
     新的孕激素
   
    激素替代治疗过程中子宫内膜增生的评价
    2.1.1. 子宫内膜活组织检查是金指标
    子宫内膜活组织的评价应依据预先确定和常规的被接受的标准进行（见2.1.2.5. 方法学要求）。
    活组织检查应在基线时、研究结束时和/或给药结束时（如果给药结束早于研究结束（假设长于3个月））进行。在退出研究的妇女中，只有那些给药超过3个月者应进行“给药结束时”的活组织检查。对于序贯联合用药，建议在给药周期的预先设定的时间（在给予孕激素开始至少10天后）进行活组织检查。在连续联合用药情况下，在给药周期的任何时间都可进行活组织检查。
    在筛选、研究过程中、研究结束时，通过子宫内膜活组织检查获得的子宫内膜组织，应在中心实验室以同样的方式处理。
    所有纳入的受试者均应进行子宫内膜活组织检查筛选性评价。因为该研究目的，活组织检查评价被确定为“为充分诊断的子宫内膜组织”。但是，对于诊断不充足组织的活组织检查与子宫内膜厚度<5mm的超声检查，可对“萎缩性子宫”加以区分（见2.1.2.5）。
    通过组织学检查证明子宫内膜增生或癌症的病人，应在纳入时予以排除。
    有子宫息肉的病人也推荐在在纳入时予以排除。
    2.1.2.子宫超声不能代替活组织检查
    经阴道的超声检查法还未表现出充分的标准化。因此，为评价子宫内膜增生，经阴道的超声检查以确定子宫内膜厚度不推荐用于替代活组织检查。
    但是，当无法获得足够的组织进行活组织检查时，超声检查法也是有帮助的。“组织不充足”最常见的原因是子宫内膜萎缩和进行活组织检查时的技术问题。在这些情况下，经阴道的超声检查法有助于将萎缩性子宫内膜（厚度<5mm）与其他原因予以区分。
    在实践中，通过活组织检查获得的组织不充足病人和子宫内膜厚度<5mm的病人均可纳入研究和/或结果分析中；子宫内膜厚度≥5mm的病人，应重复进行活组织检查，或者在研究中予以排除。
    对尚未获得组织的病人，应重复进行活组织检查。
    在子宫内膜取样时，确定继续或终止重复努力应遵循研究者的证明文件。
    经阴道的超声检查法不能用于区分萎缩性子宫内膜与其他非组织材料的原因。
    2.1.3.至少一年的周期是必要的
    对于一种新的雌激素/孕激素联合给药，需要至少12个月周期的研究。对于长效制剂（如含药的宫内节育器、埋植剂），研究周期至少应涵盖预防子宫内膜增生有效所要求的周期。
    2.1.4. 在HRT临床研究中必须评价阴道出血
    在研究过程中出现持续和/或反复流血/点状出血，应考察子宫内膜以确定是否有增生或肿瘤。在病历中应对这些资料予以总结。整个试验过程（12个月）中均应进行该种评价。在开始的3个月（0-3月）和最后的3个月（9-12月）应特别关注这种发现（core SmPC中有要求）。
    2.1.5. 方法学要求
    a) 子宫内膜活组织检查的评价
    活组织检查需通过两个独立的病理人员、在给药和活组织检查时实施盲法进行评价。当两个病理人员对结果有不同解释（如增生或癌性诊断）时，需第三个人，同样是盲法，以作出最后的结论。这个活组织检查需与第一次评价时对有和无增生没有不同意见的组织一起，由第三个病理人员进行评价。
    用一种管吸（pipelle）或其他抽吸技术进行子宫内膜活组织检查，需要质量标准化。
    b) 结果分级
    子宫内膜活组织检查需要根据标准化的标准进行分类，分为一般性的萎缩的，增生性的，分泌的，无非典型性的萎缩，非典型性的萎缩，癌或其他。
    若存在子宫内膜息肉，应有充分的组织学上的特征。（见2.1.2.5 e）。
    c) 样本量
    一个新的HRT在子宫内膜安全性方面应与当前已上市的HRT方法相当或更好。确定子宫内膜安全性必须以来源于给药周期足够、足够数量的病人上获得的可靠资料为基础。
    对于一个新的HRT，一年的给药后发生率在统计学上应低于2%，也就是子宫内膜可观察到异常的频率在双侧检验以95%为可信限时不能超过2%是合理的要求。从欧洲最近已批准的一些雌激素/孕激素的HRT的资料库中，显示增生或更严重的子宫内膜不良反应的发生率，在给药的第一年中大约为0.26%。
    假设一种新的联合用药不会引起比最近已批准通过的联合用药更高的增生发生率，至少需要300个病人样本给药1年时间，其可提供超过80%的统计支持。
    d) 资料集中
    来自不同研究的子宫内膜安全性资料应集中归总，如果：
    -雌激素/孕激素组分相同，和
    -孕激素和雌激素剂量相同，除了雌激素更低剂量外（参见2.1），和
    -给药途径一致，和
    -给药顺序一致。
    e) 结果分析
    活组织检查结果分析应以如下各项为基础：
    -1年时的子宫内膜活组织检查评价（见2.1.1.1部分）
    -为诊断不充足组织的活组织检查和子宫内膜厚度<5mm（考虑为萎缩性的子宫内膜）
    -在研究过程为增生或癌诊断而进行的活组织检查，而无论给药时间的长短。
    最终分析时推荐不包括以下活组织检查：
    -无组织的活组织检查，
    -为诊断不充足组织的活组织检查和如果新的活组织检查还未进行时子宫内膜厚度≥5mm，
    -在最低给药周期（1年）前进行的活组织检查，除非活组织检查显示有增生或癌瘤。
    在最后分析时排除病人的时间和理由均应详细说明。
    未进行活组织检查的数量和理由应详细说明。
    建议用一个表来表述每个试验和每个组的数据（见附件1）。
    除此之外，若在研究过程中发现有子宫内膜息肉，应进行充分的组织学特征描述（见附件2）
    计算子宫内膜增生的发生率时，应考虑在1年时可评价的活组织检查。
    增生/癌瘤的发生率（%）=增生/癌瘤数  /  1年时可评价的活组织检查数量
   
    对已确定的子宫内膜安全性作出结论，两侧检查可信限95%的增生/肿瘤发生率的CI值的上限应≤ 2%
    2．2其他安全性问题
    2.2.1生物学参数
    对于一个新的雌激素和孕激素联合应用产品，脂质、葡萄糖稳态和凝血变量可能是潜在的有兴趣的话题。
    2.2.2静脉血栓栓塞
    静脉血栓栓塞，即胫或骨盆深静脉血栓和肺栓塞，在激素替代治疗者上的发生率比非治疗者高（见core SmPC for HRT）。因此，强烈推荐仔细监控此类事件的发生。
    2.2.3.出血控制
    对于联合治疗给药，出血资料应包括常规的流血和点状出血，闭经周期发生率（完全无流血或点状出血）和适当时妇女撤退性出血的百分率。将其更明确为：
    -对于循环或序贯用药的产品
    出血资料应包括有常规撤退性流血妇女的百分率、流血的平均持续时间、在孕激素阶段的最后一片药前/后的起始时间。资料还应包括突发性出血的妇女百分率，和/或在给药的第一个3个月内和在第10-12月内点状出血的发生。给药第一年中的闭经（无流血或点状出血）的发生率也应明确。
    -对于连续用药的联合产品
    出血资料应包括在给药的第10-12月内的闭经（无流血或点状出血）的发生率，以及给药的第一个3个月内和在第10-12月内妇女流血和点状出血的发生率。
    所有的资料均应来源于比较研究，使之可进行评价。
    这些研究的最短周期至少为12个月，除非申请者可证明是有理由的。
    2.2.4. 乳腺检查
    在重新进行HRT开始前，应进行完全的个人和家族病史调查，以及乳腺的检查，包括乳房造影法。乳房造影法应在HRT开始前的合适时间进行，以排除恶性肿瘤。给药过程中，推荐根据一致接受的筛选方法进行周期性的检查以观察发生频率和性质，该检查适合于每个妇女。若发现乳腺有变化的妇女应向医生或护士报告（见 core SmPc for HRT products)
    2.2.5 局部耐受性
    对于不同的雌激素和孕激素制剂（贴片、凝胶、阴道环、鼻内溶液剂）均应进行局部耐受性的评价。
    推荐进行以下评价：
    对于贴片和凝胶：皮肤耐受性（刺激性、过敏性、光毒性）、贴片的粘附性；
    对阴道环：阴道耐受性；
    对于鼻内给药：局部耐受性。

    附件1：