阿尔茨海默氏病临床试验的困难和问题

审评四部审评八室赵建中

摘要：阿尔茨海默氏病（Alzheimer"s Disease，AD）的临床试验和药物开发过程中存在许多问题，本文就目前药物临床试验中存在的主要困难、不同阶段的试验设计策略等进行了归纳分析。
关键词：阿尔茨海默氏病，临床试验

阿尔茨海默氏病（Alzheimer"s Disease，AD）的临床试验中存在许多问题，在一定程度上影响了阿尔茨海默氏病治疗药物临床试验的开展。本文根据文献学习的体会和近期审评中遇到的困难，就相关问题进行了归纳。
1.诊断困难
由于在活体病人还没有找到AD的生物学标志，诊断的金标准还没有建立，目前的诊断主要靠临床诊断，因此，医生从来不能百分之百地确诊AD。最近的临床病理学研究显示，现在AD的准确诊断一般超过80％并接近90％，特别是那些参加药物临床试验的病例。尽管如此，仍有接近10％的病人在尸检时发现是其他疾病。近来，病人的颅脑检查显示皮层和皮层下出现Lewy小体和大量的老年斑，这提示痴呆与Lewy小体有关，这方面研究的进展或许对AD确诊会有所帮助。
2.病人特点
AD病人总是以记忆受损为核心特征，但还可能出现其它的表现，如语言、实践、视觉空间关系和行为的困难等，导致不同病人的临床表现千差万别。治疗过程中病人症状经时变化慢，也使病人对治疗反应的变异性增加。病人的这些特点导致AD临床试验需要非常大的样本量。
3.临床研究者
目前用于AD疗效判断还没有客观指标，均是采用基于病人自我报告或者亲属和医务人员评价的各种量表，而AD病人配合的能力很差，亲属或医护人员评价存在着偏倚的风险。这就对临床研究者提出很大的挑战，需要有丰富经验的临床医师来执行，并需经过严格的培训。疗效评价通过几个方面来进行，建议每一方面由不同的研究者评价，他们应该是独立的且对其他结果处于盲态，以此减少偏倚的产生。
4.研究终点
AD临床试验中的研究终点主要决定于试验要回答的问题。乙酰胆碱酯酶抑制剂早期试验的目的为观察试验药物和安慰剂在相对较短的时间内在改善认知方面的差异。在这些试验中，主要终点有两个：一个为认知测试，以此确定药物对认知终点的作用；另一个为临床总体印象，以此证实总体效应确切并有显著临床意义。也有试验使用了功能性终点的进展时间例如进入养老院、死亡、日常活动能力丧失（ADL）或痴呆进展到更严重阶段作为一个复合终点。在以正常人或认知轻度受损的病人为受试者的初级和二级预防试验中，时常以从入选到诊断AD的时间作为终点指标。
5.Ⅰ期临床试验
AD的Ⅰ期临床试验用以确定药物的一般耐受性和最大耐受剂量。这些试验样本量一般不超过100例。早Ⅰ期临床试验一般是在正常老年人的单剂量试验，多次给药的耐受性试验持续时间为一到两周。一些多次给药试验中，纳入了早期AD病人和健康志愿者，这些试验被称为“桥接试验”。其优点是，如果药物的代谢在AD病人和正常对照组之间有不同，AD病人的耐受剂量在药物开发的早期就能被发现。
6.Ⅱ期临床试验
经典的Ⅱ期临床试验设计用以探索药物的剂量范围并初步建立起有效性。一般需完成100－500例。考虑到新药研发中时间和经费的投入，近来许多申请人实施了Ⅱ/Ⅲ期联合试验。大部分Ⅱ期临床试验进行的是多组、平行、安慰剂对照试验。这期试验中使用的药物最大剂量一般是在Ⅰ期试验中确定的最大耐受剂量的二分之一或三分之二。一般设置2个、3个或4个剂量组，并与安慰剂对照组进行比较。在有些试验设计，还增加一个已获批准的药物作为阳性对照组。大部分的Ⅱ期临床试验为症状治疗试验，疗程接近6个月。终点一般是认知量表测试结果，最常用的量表是阿尔茨海默氏病评价量表－认知部分（Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Component, ADAS-Cog）和临床总体印象量表（Clinician’s Global Impression, CGI）。
7.Ⅲ期临床试验
当前很多AD临床试验进行的是Ⅱ/Ⅲ期临床研究。根据分组的数量，这些试验一般使用了300－600的样本量。FDA新药申请要求一个完整的Ⅲ期计划包括至少两个关键的试验，应纳入1000－3000个受试者同时观察药物的疗效和不良反应。
以改善认知为终点的短期试验中，有三种试验设计：交叉设计、随机平行对照设计（RCPD）和优化设计（一种改良的RCPD）。交叉试验设计的优点为样本量比较小，因为每一个受试者可以作为自身对照。这种设计假定无药物的残留或跨期效应，并且治疗的反应在两个周期间是一样的。实际很少有这种情况，因为AD不是一种静止的疾病，它是经时变化的，残留效应和跨期效应经常出现，因此这种设计现在很少使用。随机、对照、平行组试验设计的优点为对照人群是同时并行的，没有周期效应，它的缺点是需要更大的样本量。优化试验设计综合了平行组设计和交叉试验设计的优点，美国的他克林多中心临床试验就使用了这种设计。经他克林初步治疗有效的病人停用药物，进行清洗，随后随机进入试验组或安慰剂对照组，在双盲、平行对照期分析对治疗的反应，无反应者在进入双盲期前就被剔除，因此，在双盲期纳入的是经过优选的人群。这种设计主要缺点是：（1）在进入清洗期前，所有受试者均暴露于研究药物而可能出现残留效应；（2）在整个研究过程中无纯粹的安慰剂治疗组，不能进行与完全空白人群对照的基础的不良事件评价。综上，平行组、安慰剂对照试验设计是当前Ⅲ期临床试验的主流。
8.一级预防试验
大量的研究显示，AD在65岁之前并不常见。然而，65岁以后，发病率几乎每5年翻倍，90岁时达到30％。因为每5年发病率翻倍，延迟疾病症状发作5年将使一代人减少发病50％。延迟疾病症状发作10年，将使发病率减少75％。因此，初级预防将产生最大的投入/产出比。
AD的发病率与年龄同步增长。因此，初级预防试验可以考虑几种策略：（1）对健康人进行治疗以延迟疾病发作。这种设计的优点是结果可以推延到其它健康人。因这种策略需巨大的样本量和很高的花费，可以采用一些优化措施，如试验中募集高危人群为受试者（老年，有阳性AD家族史，有载脂蛋白E4等位基因）。（2）在其他的临床试验中附加AD观察内容。一些受试者已经随机入组到其它适应症药物的试验，而这些试验允许增加认知终点，也就可以一并观察此药物对AD影响。这种策略已在WHI（women’s health initiative）试验种顺利实施，试验中接近8000名年龄超过65岁的非痴呆女性入组，她们随机给予激素替代治疗（HRT）以确定这些药物对冠状动脉疾病和绝经后骨折的疗效。在这个试验中又加入认知终点，以确定HRT对痴呆发病率的影响。（3）第三种策略是对另一试验中的非痴呆人群随机给予抗痴呆药物治疗。预防痴呆或AD的初级预防试验中，大部分使用了优化策略。
9.减慢AD进程药物的临床试验
减慢AD进程的治疗可以产生脑组织结构的改变。但是，认知测量不能证实脑组织结构的变化，必须使用另外的试验设计策略。最广泛使用的是停药策略。如果药物引起的效应是纯症状的，即使受试者症状在试验的末期显著改善，停药后他们还会退回到未治疗时的状态。这已经在26周的Aricept 试验中得到证实，在这个试验中受试者停用Aricept6周后，其认知分数落回到安慰剂组的水平。还有一种策略是随机启动设计。在这种试验中，一半的受试者以活性药物开始治疗，另一半以安慰剂开始治疗，一段时间后改用活性药物。如果药物只是单纯改善症状，则初期服用安慰剂的受试者改用活性药物后，症状改善将赶上那些一开始就服用活性药物的受试者。如果药物能改变大脑组织结构，在治疗期间较晚使用活性药物的受试者将不能赶上较早使用者。
除了各种试验策略之外，还应该寻找脑内结构性改变的证据以支持药物的结构性效应。例如，在一项影像学研究中证实了药物可保持海马体积或者突触数量，这将作为药物因素造成了脑结构变化的直接证据。
10.伦理学问题
当前对对照药物的选择尚有争议。由于当前批准的药物是处于有效边缘的药物，如果以这些药物与新药进行对比，可能得出假阳性的结果，即如果选择安慰剂作为对照药，新药就可能会被证明无效。需要很大样本量也是活性药物对照的主要缺点。当前在美国进行临床试验的大部分新药是在与安慰剂进行对比。

阿尔茨海默氏病临床试验的困难和问题

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