FDA对抗菌药物说明书中临床部分的有关要求

审评三部熊燃赵明杨进波

摘要：FDA于2001年3月8日发布了抗菌药物说明书中需关注的问题的文件，是有关指导原则的补充，该文件有助于研究者更科学的制定说明书。本文摘译了其中的主要内容，希望对规范我国抗菌药物的说明书有可借鉴之处。

一、适应症的有关规定及表述
（一）有关规定
1、抗菌药物适应症的定义：抗菌药物为“治疗（和/或预防）由某种特定
的敏感微生物所导致体内某一特定部位的感染”。
2、所有的适应症都必须来源于合适的、良好对照的试验条件下研究所得
的药效学证据。
3、抗菌药物有两个基本适应症：治疗或预防感染。要证明某药物确实具有
治疗或预防感染的作用，至少需要两个在统计学意义上样本量足够的并有良好对照的临床试验。
4、由于微生物学、药代动力学、药效学、毒理学参数的不同，不同的抗菌
药物所能治疗的感染类型也各不相同。因此，产品说明书的“适应症”部分只能包含特定病原体在内的特定的感染类型，安全性和有效性都必须来源于文件所规定的经良好管理的、有良好对照试验的确切数据。
（二）对于适应症的表述
1、治疗
应按此表述：（药物通用名称）被证明可用于以下感染的治疗：由（病原体名）所引起的（感染名）。
用规定的术语，且不建议使用机体系统感染名词（如呼吸系统感染、泌尿系统感染等），以免引起药物滥用。本部分中所列举的感染既可按照字母顺序排列，也可按照所列举感染中的重要性排列。
2、预防
应按此表述：（药物通用名称）被证明可用于以下情况以预防感染的发生：列举已证实药物可安全有效预防感染的情况。
二、采用限制性/非限制性的规定
需要在适应症部分加入限制性词语或注意事项的为限制性说明书，反之为非限制性说明书。
以下产品需有限制性说明书：（1）多种活性药物成分的复合物，或在感染部位具有两种或多种活性成分的药物；（2）与同类产品相比安全性或有效性较差的药物；（3）尚不能证明对引起某种感染的所有主要病原体均有效，且凭经验进行常规治疗靶病原的药物。应在“适应症”部分显著标注“注意事项”，对这些药物的治疗作用加以说明。
其他情况下的“限制性”说明书：例如，医生认为可提高用药安全性或对患者有明显好处，“限制性”内容应列入产品说明书的“适应症”部分，如仅限于在某些严重感染的某一阶段中使用，详细说明治愈率的比较，说明该产品不是某种感染的一线治疗方法，仅限于治疗某种病原体的亚科等，应置于说明书中的显著位置，通常以“注意事项”的形式出现于“适应症”部分。
三、有关使用“星号”的说明及相关规定
产品说明书中“适应症”部分、“临床药理学”部分及“体外微生物”部分中微生物名称根据情况可加入“星号”
1、如果某些微生物只进行了共5－10位病人的研究，那么产品说明书中“适应症”部分中该微生物的名称上不应加星号。
2、当某种微生物在研究药物成功治愈某种特定感染患者的可评估的病例中
占至少10％的情况下，该病原体才可以列入产品说明书中“适应症”部分。“至少10％”应被理解为“至少占同时符合临床和微生物评价标准的可评估病例的10％或有10个病例以上，且所列举的病原体的清除率也应为临床所接受，该微生物的名称上可加星号。
3、某些情况下，产品说明书“适应症”部分按规定可增加微生物，但如上
所述比例低于10％时，应在产品说明书中告知医生实际所占的病例数。通常包括以下病原体：（1）临床研究中的这些病原体与在普通人群中的感染分布是一致的；（2）药物对该病原体的体外杀伤活性至少应与其在临床试验中对其他病原体抗菌效果是类似的，即药物抗菌效果均良好；（3）该病原体的耐药机制与临床试验中的其他病原体相似；（4）该类病原体导致感染的治疗方法或病人预后与其他病原体感染没有差异。
四、药理学部分中微生物部分的相关要求
1、应与适应症部分所列举的特异性微生物一致：
表述为：（药物通用名）能有效对抗由“适应症”中所列举的在体外和临床感染中的大多数微生物菌株。
微生物应按字母顺序分以下四类排列：革兰氏阳性需氧微生物，革兰氏阴性需氧微生物，厌氧微生物，其他微生物。
2、以下内容应直接列于上述文字之后：
（1）体外数据表明药物有效，但临床效果未知（粗体，并加下划线）。
（2）列举药物对所列微生物的体外最小抑菌浓度，其在治疗所列微生物引起的临床感染中的安全性和有效性尚未得到大量且有良好对照的临床研究证明。
说明：⑴相对易得且容易检测的微生物在检验不同的微生物（类，属）样本中至少应有100个分离样品才能归于“体外有效”部分。如果条件允许，应同时采用播散试验和稀释试验验证。建议绝大多数（>75%）的分离样本应属于从全美国的病人（不必是NDA临床试验中的特殊病人）中采集的具有地域代表性的、近年的、有典型临床表现的样本；⑵对于营养要求更为复杂或生长/检测方法学较难的的微生物来说，只要检测较少数量（15-25）的分离样本就足够了。必需的数量应就不同的药物与审评部门讨论得出。在这种情况下，一旦某种微生物所需进行检测的特定分离株的数量被确定，相关信息就以文件形式公布；⑶如果临床数据表明研究药物在治疗某种微生物感染其有效性值得怀疑，即使体外微生物学数据能很好地证明其有效，这种微生物亦不能列入。
3、微生物敏感谱会随时间发生变化。申办者应向审评部门提供临床耐药的微生物及微生物持续敏感性的有效数据，每年至少向指定的新药注册审评部门提交一次。药物说明书中任何必要的修改都应根据补充申请的法规要求提出申请。
4、抗菌药物的敏感性试验通常用播散法和稀释法，应按照要求的规范书写。

本文相关内容摘译于“Clinical Development and Labeling of Anti-Infective Drug Products”——www.fda.gov/cder/guidance/ptc.htm

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