β-内酰胺类抗生素高分子杂质质量控制研究中需注意的问题

审评三部霍秀敏

摘要：本文主要针对β-内酰胺类抗生素高分子杂质质量控制研究中发现的问题，重点阐述了高分子杂质质量控制研究的思路和注意事项，目的是让广大注册申请人重视高分子杂质的质量控制研究，通过研究明确高分子杂质含量的影响因素，以确定合理的制备工艺、适宜的贮藏条件和科学的使用方法，减少临床过敏反应的发生，保证患者临床用药安全。
关键词：β-内酰胺类抗生素，高分子杂质，过敏反应，质量控制研究。

我们知道，β-内酰胺类抗生素过敏性反应的发生率与高分子杂质的含量有关，为了避免或减少临床过敏反应，就应对β-内酰胺类抗生素中高分子杂质的含量进行研究，明确高分子杂质含量的影响因素，以确定合理的制备工艺、适宜的贮藏条件和科学的使用方法，减少临床过敏反应的发生，保证患者临床用药安全。
目前，β-内酰胺类抗生素高分子杂质质量控制研究中存在的主要问题：1、未进行研究，此种情况占一定的比例。2、因某些β-内酰胺类抗生素在特定条件下不能完全缔合，无法采用“自身”对照外标法定量，故不再继续进行研究。3、系统适用性试验不符合要求；例如，对照溶液与蓝色葡聚糖2000峰的保留时间不一致；对照溶液峰不能重叠或峰面积的相对标准偏差大于5.0%；分离度不符合要求等。4、对照品制备方法错误；例如，采用在溶液状态下加热或紫外光照射的方法制备β-内酰胺类抗生素聚合物对照品。5、质量标准中聚合物的限度较宽，无依据。
因为β-内酰胺类抗生素高分子杂质的含量与制备工艺、贮藏条件和使用方法有关，故注册申请人应对研制的β-内酰胺类抗生素高分子杂质进行充分的研究，以明确高分子杂质产生的影响因素，并有效地避免产生高分子杂质的因素，降低高分子杂质的含量，减少临床过敏反应的发生，保证患者临床用药安全。
β-内酰胺类抗生素高分子杂质质量控制研究过程中需注意的几个方面：
1、首先要从产品的制备工艺和分子结构特点分析可能产生的高分子杂质，并研究温度、光照、水分及溶液pH等对高分子杂质含量的影响，以明确高分子杂质产生的影响因素，用于指导优化制备工艺、选择适宜的贮藏条件、制订有效的质量控制指标和限度，以及确定合适的临床使用方法。
2、高分子杂质的检查方法通常参照中国药典的方法，重点考察系统适用性，并要进行方法验证，这一点对新药尤为重要，对注册分类6的药品，方法验证工作可以适当简化。
3、对照品的制备：如果某些β-内酰胺类抗生素在特定条件下不能完全缔合，无法采用“自身”对照外标法定量时，可以用结构与研制产品类似，且能够完全缔合的其他药物制备对照品，进行自身对照外标法定量，但要注意计算结果时应考虑二者分子量的差异。例如，硫酸头孢噻利在特定条件下不能完全缔合，可以选择结构与头孢噻利类似的头孢曲松制备对照品进行定量；硫酸头孢匹罗可以采用头孢他啶制备对照品进行定量。
4、质量标准：中国药典2005年版中供注射用头孢类抗生素原料药和注射剂大都订入了聚合物检查项，青霉素类抗生素口服原料药和制剂也订入了聚合物检查项。因β-内酰胺类抗生素高分子杂质的含量与生产工艺直接相关，同一产品采用不同的生产工艺，其聚合物的含量也不同，且高分子杂质的含量直接影响过敏反应的发生率，故在质量标准中控制高分子杂质的含量是控制产品质量、降低过敏反应发生率，保障临床用药安全的有效措施。通常注册申请人应考虑将高分子杂质检查订入质量标准，并制订合理的限度；或作为企业内控质量标准的检查项目，高分子杂质的限度与其他杂质一样，同样要有安全性研究结果的支持。
以上是我个人对β-内酰胺类抗生素高分子杂质质量控制研究的一点认识，在此与大家共同探讨，目的是提请广大注册申请人重视高分子杂质的质量控制研究。

β-内酰胺类抗生素高分子杂质质量控制研究中需注意的问题

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