简介美国实施药品说明书资料电子申报的管理进程

信息部刘璐董江萍

《联邦管理办法（CFR）》（The Code of Federal Regulations (CFR)）是一部关于美国联邦行政管理机构和管理当局关于注册管理的总揽性、持久性法典。《联邦管理办法（CFR）》对新药申请（NDA）有明确的法规要求，对各类药品申请中的说明书资料也做了相应的规定和要求。
2002年3月，美国食品药品监督管理局（以下简称FDA）发布《联邦管理办法》有关药品说明书条例的修订草案。修订草案提出，拟对药品说明书相关资料实行电子资料形式和电子报送的预通知。修订草案首先提出对新药申请（NDA）、生物制品许可证申请（BLA）、简化新药申请（ANDA）、补充申请和上市产品企业年终报告中的说明书资料实施电子文件申报。一年半以后，FDA经过征集和听取公众反映意见程序后，于2003年12月，发布了修订后的人用处方药品和生物制品使用说明书报送资料形式的正式管理条例。从此，FDA规定，各类药品注册申请必须提交药品说明书相关资料的电子版本，FDA可在审评过程中能够有效率地对说明书相关资料进行电子文本的编辑处理、审查并归档。
一、 FDA对药品说明书实施电子申报的管理背景
信息技术的发展与进步推动了FDA电子申报的发展，FDA最先考虑的是研究资料中电子记录的提交需要。早在1997年3月20日，FDA颁布了“电子记录和电子签名管理条例”。FDA制定“电子记录与电子签名管理条例”表明，FDA当时已经允许并接受了电子版本资料的申报，但非管理上的“规定”和硬性“要求”。
根据美国《降低纸张工作量法案（1995）》，FDA对药品说明书审评工作量和工作状况进行了回顾和审视。FDA每年要审评1000多件已上市药品和生物制品说明书的修订补充申请，2600多件仿制药品新报和修订说明书申请。实行药品说明书资料电子申报之前，FDA的审评人员对药品说明书资料的审评和修订也是采用手工工作方式，进行纸质资料一字一句的核对审查、编辑修改和粘贴。这种工作方式不但效率低，而且易发生差错。
FDA意识到实行药品说明书资料的电子申报是非常必要的，并且归纳和列举了电子申报的优势所在：
1、提交说明书资料的电子文本，FDA就可以对说明书资料实行电子审查，并进行电子文件的比较与核对。
2、有效利用计算机技术识别说明书变化与更改的内容，极大地提高药品审评工作的准确性和效率。
3、能够快速识别不同版本说明书，在缩短药品申请的审批时间的同时，减少人力资源和物力的投入。
4、药品说明书的电子申报与电子审核，将更大地增强审评与审查工作过程和结果的确定性和可靠性。药品说明书的正确性和准确性，加强了FDA对公众健康的保护力度。
5、对于FDA对说明书变更类补充申请行使变更后的监督检查的职责，电子化文件的快速识别及及时发现问题的特点，可快速解决及纠正问题的能力，能使不恰当的说明书对公众产生的危害降低到最小程度。
二、提前制定指导性文件，为说明书的电子申报管理奠定了基础
在FDA没有硬性规定和实行电子申报管理和要求之前，已经有些管理相对人自主报送电子实验记录和数据记录。因此，对于自愿报送的电子数据资料，FDA关注的要点是，如何使其提交的电子文件是被允许、可接纳且能够使用的，如何给予自愿电子申报更多的指导，而不是如何硬性“要求”。
FDA于1997年制定了“电子记录与电子签名管理条例” ；1999年起草发布了数个相关指导原则：NDA电子申报指导原则、BLA电子申报指导原则、电子申报指导原则总则。2002年颁布ANDA电子申报指导原则。
上述指导性文件都包含有说明书电子文件部分，阐述什么样的电子文件是可被接受的以及对电子文件的基本要求。指导性文件的颁布为实施药品说明书电子申报打下了一定的基础和必要的前期准备。
三、FDA对药品说明书电子申报资料的要求
1、基本原则
FDA要求：首先电子资料文本可进行文字加工及编辑处理，可用来进行审评阅读，可进行资料存档。说明书电子资料仅要求提供说明书正文的文字内容部份，以及相关数据及表格。电子资料不要求提供说明书正式范本和包装标签图样。
2、基本要求
电子资料文本应该提供清晰易读的信息，应该能够逐页打印，并保留脚注、页码、图表等原有资料信息；应该能够将文本及图表复制到WORD系统，继而进行文字处理。
3、 PDF文本格式
尽管目前有多种电子化格式文本，并且其他格式文本也能用于审评之中。但是FDA规定，说明书电子资料必须报送PDF文件。PDF文件是目前唯一的一种电子文件格式，FDA有能力对其进行加工处理、审评、存档。PDF文件的效率成本比高，满足并符合FDA在说明书审评程序中对文件逐字比较的需要。PDF文件使用广泛，易于获得并且价格不昂贵。其他格式电子文件向PDF文件的转换技术也相对普遍，注册申请人的投入也完全可接受。因此，FDA在说明书资料的报送上，取消了其他形式的参考资料，如：缩影胶片、缩微成像片、光盘、磁盘。
FDA也同时表态，随着信息技术的不断发展，将来FDA也可能会建议并使用其他新文件格式及软件进行说明书电子申报，一定要待技术普及和易于掌握时才能启用新格式文件。届时，FDA会提前发布通知，给予管理相对人充分的准备时间。
4、电子文件格式要求
FDA在技术指导原则中对电子文件做了详尽要求，对文本正文、数据及表格做了指导说明和建议。如：PDF文件大小应为8.5x11英寸，页边空白1英寸；页码应自动生成并固定形式，页面不得有分栏，等等。此外，还对文件夹的建立、编号、目录设置、图表、数据、关键词的选择、书签格式、封面制作、电子签名、数据补充与添加等一一做了要求。
四、从FDA得到的启示
2004年12月，国家食品药品监督管理局药品审评中心启动了质量标准、药品说明书、包装标签和综述资料的电子提交程序。这是进一步提高审评质量和效率、加强药品说明书和质量标准审核的一个重要举措。半年多来，质量标准、药品说明书、包装标签和综述资料的电子提交程序已经得到广泛响应，共收到电子提交的电子文件2000多件，技术审评程序已开始了电子提交的审核程序。
FDA的电子提交工作的管理思路，将对我们进一步推动电子提交举措，完善电子提交程序的工作提供有益的借鉴。
1、规定提交之前，加强电子提交工作的宣传力度。
FDA启动电子文件提交工作采取循序渐进的措施，给予注册申请人充分的了解时间。首先，采取了提前告知措施。FDA在实施说明书电子资料申报之前一年，发布了管理条例草案，并广泛征求意见。在这一过程中，FDA向公众报告了实施电子资料报送所做的前期各项研究分析工作，如减少纸张工作量的详细计算；启用电子申报方式后，对企业安装计算机软件和培训人员将可能增加的经济负担的预算和估计；技术可行性分析和调查；电子申报的意义及必要性；给企业及公众健康带来的利益。告知程序有利于管理相对人对于管理措施的理解，更有利于管理措施的实施和推行。
2“硬”性规定正式提交前制定电子提交的相关指导原则。FDA对电子申报的技术要求及格式建议，以指导原则的形式公布。这一做法保证了电子申报资料的可用性及适用性。
3、采用格式化文体文件：FDA如果没有PDF文件格式的明确要求和规定，那么难免出现报送上来的电子资料形式、文本差异，导致无法使用和有效率的使用。因为不规范的电子资料不但不能提高工作效率，反而要投入更多人力和时间去加工文件，则会增加审评机构及管理相对人的额外工作量，将会事与愿违。
药品审评中心为最大程度发挥电子提交程序的效益，加强和完善“电子提交”工作质量，规范管理要求，目前也正在进行相应的准备工作。经过9个月的建议提交过程，已引起了广大注册申请人的关注，将要进行的质量标准、说明书等文件的全面电子提交工作前期准备工作及设想也将陆续提供给注册申请人，以使大家及时了解。同时，对于相应的相应的格式化模版、提交指导性文件也正在制定过程中，以便在目前的技术审评流程中实行完全的电子审核,提高审评工作质量和效率.

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