EMEA治疗原发性骨质疏松新药评价的指导原则（草案）简介(一)

审评二部黄芳华唐健元

近年来，中药、化药用于防治骨质疏松的药物不断进行研究和申请注册。由于骨质疏松的复杂性，其临床前和临床研究也面临着许多问题。欧盟EMEA继2001年发布的《女性绝经后骨质疏松指导原则》后，于2005年发布了《治疗原发性骨质疏松新药评价的指导原则（草案）》《Guideline on the Evaluation of New Medicinal Products in the Treatment of Primary Osteoporosis（Draft）》，该草案将代替2001年的指导原则。该草案于2005年9月25日由有效性工作组通过，2005年12月15日由CHMP（Committee for Medicinal Products for Human Use，人用药物产品委员会）同意上网征求意见，征求意见截止时间2006年6月30日。现翻译该草案，以期为广大药品研发机构及临床研究机构进行相关研究时提供有益的借鉴。
此部分将介绍背景和临床前研究部分。

概述
本指导原则旨在为治疗原发性骨质疏松新药（主要是绝经后妇女骨质疏松，也包括男性骨质疏松）的评价提供指导。本指导原则应结合Directive 2001/83/EC一起阅读，并结合当前和将来的欧盟、ICH指导原则及规定中所陈述的所有其他有关要点一起阅读，尤其是下列指导原则：
- Studies in Support of Special Populations: Geriatrics CPMP/ICH/379/99 (ICH E7)，
- Dose-Response Information to Support Drug Registration CPMP/ICH/378/95 (ICH E4)，
- Statistical Principles for Clinical Trials CPMP/ICH/363/96 (ICH E9)，
- Choice of Control Group in Clinical Trials CPMP/ICH/364/96 (ICH E10)，
- Note for Guidance on the Investigation of Drug Interactions CPMP/EWP/560/95，
- Guideline on the Choice of the Non-Inferiority Margin CPMP/EWP/2158/99，
- The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drugs CPMP/ICH/375/95 (ICH E1A)。

1．简介（背景）
骨质疏松是一种以骨量降低、骨微结构破坏为特征，并导致骨脆性增加和易发生骨折的系统性骨代谢紊乱疾病。
骨质疏松性骨折造成重大的临床和社会经济负担。多年来椎骨和髋骨骨折与不断上升的死亡率和致残率有关。最近，有资料表明死亡率的增加与其他主要的非椎骨性骨折（即骨盆、股骨远端、胫骨近端、多肋骨和肱骨近端）之间有一定关系。由于骨折后的不良结果可持续存在多年，故髋骨、椎骨、前臂和肱骨骨折也从多方面使得与健康相关的生活质量降低。
原发性或退化性骨质疏松是与年龄有关的骨丢失过量的结果。年龄和绝经是骨质疏松的两个主要决定因素。绝经期卵巢停止产生雌二醇，导致女性骨丢失加速。继发性骨质疏松多由如下疾病（甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、风湿性关节炎）或药物，尤其是糖皮质激素治疗和激素消除疗法所致，故继发性骨质疏松应分别予以考虑，本指导原则不包括继发性骨质疏松。
除骨量丢失之外，骨质疏松性骨折的风险还决定于其他一些独立因素。年龄、骨折的曾经发生、骨折家族史、高骨转换、低体重指数以及跌倒的姿式都是应考虑的最重要因素，遗传和营养因素在其中也扮演着重要角色。
在未发生过骨折的绝经后妇女人群中，骨质疏松性骨折的重要预测指标是骨密度（Bone mineral density，BMD）。WHO的定义为：骨质疏松妇女骨密度（椎骨和髋骨）测量值的T-分值低于-2.5。“严重或确诊的骨质疏松”常定义为在一个或多个脆性骨折的T-分值低于-2.5。骨量减少定义为BMD的T-分值在-1和-2.5之间。
但是，单独应用骨密度来预测骨折危险的价值是有限的，它还应结合年龄进行阐释。65岁以下的骨质疏松性骨折发生率和骨密度预测价值较低，但随着年龄的增长而增长。骨折危险的证据也可加入其他一些参数包括骨尺寸和形状、骨转换、微结构、损害累加（细微骨折）或胶原结构，所有这些参数对骨强度均有一定影响，因而在骨质疏松性骨折的危险评估中也扮演着重要角色。一些流行病研究表明，相当一部分的骨脆性骨折发生于BMD的T-分值高于-2.5的绝经后妇女。独立的骨折危险因素（如年龄、骨折家族史、低体重指数、坐位、跌倒风险等）应结合骨密度值来应用，以提供一个可用于将来骨折危险的全球评价方法，使得确诊后的妇女可从预防骨质疏松性骨折的治疗中获益。
骨质疏松性骨折好发于妇女，这是因为女性绝经期的影响使得各年龄段的骨折危险增加，同时也由于女性有更长的预期生存期。但是，男性生存期中脆性骨折的危险也被认为是一个有重大意义的公共卫生问题。目前WHO尚无关于男性骨质疏松的定义。但是在临床实践中，男性有着相同的骨质疏松症诊断标准，例如，T-分值低于-2.5也可用于诊断。流行病学研究表明男性和绝经后妇女在骨密度和骨折风险之间有相似的联系，如在男性和妇女用于骨折发生的骨密度预测值类似。常见骨折对于预测将来骨折风险所起的作用程度在男女患者之间是一样的。但是，其他独立的危险因素还未被证实男女性别之间是否一样。通过药物介入的临床研究表明，骨质疏松男性的骨密度升高和骨转化生化指标的改变类似于对绝经后妇女的观察结果。在男性身上有限的可获得的骨折数据表明，男性椎骨骨折和高度缺失的减少程度与对绝经后妇女的观察一致。
一些有独创作用方式的化学实体在中轴骨（脊柱）或四肢骨胳（所有非椎骨、主要的非椎骨或髋骨）表现出不同程度的抗骨折的有效性后，作为绝经后骨质疏松的治疗药已获批准。这些药物包括二膦酸盐类（每月每日固定剂量），选择性的雌二醇受体调节剂、特立帕肽（teriparatide）、蛙螺锶（strontium ranelate）。其中一些还被批准用于治疗男性骨质疏松。对这些不同药物的研究表明，在女性之间骨折危险的相对减少与将来骨折危险的不同基线水平之间无明显差异。因此，没有理由在治疗和预防之间，或在骨质疏松症和确诊的骨质疏松（established osteoporosis）之间表现出明显区别。但是，骨折绝对危险的降低及因此而带来的后果，治疗的预期获益将会根据骨折基础危险而不同。
这些一般原则应用于所有类别的抗骨质疏松药物，包括激素替代治疗。

2．治疗目的
药物介入的目的是降低骨折的发生率。从法规角度，治疗的适应症一般应是有骨折高危性的绝经后妇女的骨质疏松，或者是有骨折高危性的男性骨质疏松。申请者被要求证实受试药对脊柱或非脊柱骨折的有效性。对于非脊柱骨折，应评价股骨（髋骨）或主要的非椎骨骨折（如骨盆、股骨远端、胫骨近端、肋骨和肱骨近端和髋骨）。应通过合适的设计和充分的研究来进行。适应症可以被限定，如根据临床研究结果限定为对于中轴骨的作用。这些研究的结果应在有关“药效学特性”（Pharmacodynamic properties）SmPC章节中予以描述。

3．临床前研究
这些要点为评价骨结构和骨强度的临床前研究提供指导。应同时考虑其他常规临床前试验的指导原则，如单次给药毒性、重复给药毒性、药物潜在诱变性、致癌性检查、药物生殖毒性检测等指导原则。
至今还没有对活体进行非侵入性的有效技术方法来评估人体的骨结构和骨强度。因此，在动物身上用药物诱导出的变化结果是最初有效性和安全性评价的重要组成部分。
3.1动物模型
目前尚未有理想的人类骨质疏松的模型，但仍存在一些有用的模型。对于拟用于治疗绝经后妇女骨质疏松症的药物，其骨质量的评价应在两种不同动物身上进行，一种为去卵巢的成年大鼠，另一种为在其他动物（建议使用灵长类动物、羊或猪）身上摘除卵巢来诱导雌激素缺乏、用于评价皮质骨重建。作为进入临床的必要条件，拟用于治疗男性骨质疏松的新化学实体，应在相关动物模型上进行广泛的研究以确定潜在性别属性的骨骼毒性和有效性。
3.2 评价动物模型有效性和安全性的方法
为得出可长期用于人的骨安全性的相应推论，研究周期应考虑到动物和人之间骨转化的相对速率和预计的养生方法（regimen）。原则上，研究应包括至少6个骨重建周期的给药期。
给药的起始时应能表现出临床症状。治疗应在经过一般时间的雌二醇缺乏足以引起骨质疏松后开始。
推荐对成年去卵巢大鼠和第二种动物模型的观察周期设置应能分别指导Ⅱ期临床和支持Ⅲ期试验。
对于骨质量的的研究，通常需采用三个剂量暴露水平。低剂量应为半数最大反应量，中剂量应为最佳反应量。高剂量应为中剂量的合理倍数。当观察到有害作用时，应确定一个明确的无效剂量。
3.2.1骨质量/密度检测
应通过非侵入性的有效方法对骨质量/骨密度进行检测。
3.2.2骨结构/骨组织学/骨组织形态测量学
应用未脱钙的骨组织部分进行骨组织学检测。
3.3.3骨强度的生物力学检测
应采用有效的生物力学检测。最好是采用相同的骨进行骨密度和骨生物力学检查。长骨和椎骨均应进行检测。

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