大小针互改品种的申报现状和常见问题分析

审评三部 张宁 史继峰

近一年来，大小针互改品种可以称得上是化学药中的“生力军”，其数量之巨大、品种之集中令人叹为观止！分析出现这种申报形势的主要原因之一是按照我国现行注册法规，“同一活性成份制成的小水针、粉针剂、大输液之间互相改变的药品注册申请，给药途径和方法、剂量等与原剂型药物一致的，一般可以免临床研究”，因此此类品种的研发可能具有周期短、费用低的特点，受到了大量投资者的“青睐”。但是研发热情的高涨并不代表研发水平的提升，从目前的审评情况可以看出，大小水针互改品种的发补率比较高（发补率高达60％），而且出现的问题也都比较集中。这在一定程度上说明部分研发者在开发此类品种时，并没有结合药物的自身特点和临床使用特点进行深入的考察研究。
另外，重复申报的情况非常严重，据不完全统计，申报乙酰谷酰胺品种的有35家，长春西汀36家，曲克芦丁65家，二乙酰氨乙酸乙二胺50多家，穿琥宁46家。这在一定程度上反映申报者在开发新产品前，对临床和市场用药需求了解不够，盲目开发可能导致市场的恶性竞争以及研发、生产资源的巨大浪费。
之前，中心的电子刊物上已发表了多篇文章，提醒申报单位在开发此类品种时应审慎选题，从质量可控、安全有效的综合角度开展全面研究，但是目前申报资料中仍暴露出较多的问题，因此本文就此类品种申报时出现的常见问题（即发补率较高的问题），从立题、药学研究、安全性研究三个方面进行总结分析，再次提醒申办人注意。
一、立题中存在的问题
（一）临床应用的合理性
目前的申报情况反映，部分单位片面地理解法规，对大小针互改品种免临床研究的前提没有透彻理解，认为只要是大小针剂型转换就可以免临床，从而导致盲目开发，忽视了临床应用的合理性。总结问题，主要表现在用法用量和规格发生改变两个方面。
1. 用法用量改变
（1）给药途径发生改变：如原剂型为肌肉注射，现改为静脉滴注或静脉推注；原剂型为静脉给药，现改为肌肉注射；原剂型为静脉推注，现改为静脉滴注；原剂型为静脉滴注，现改为静脉推注等。
（2）用法发生改变：如改剂型后改变用药次数，改变滴注浓度等。
（3）用量发生改变：如改剂型后每日或每次用量超出原使用剂量范围等。
如存在上述改变，均不符合免临床研究直接申报生产的原则。申报单位应进行相应的临床前研究，证明此种改变的合理性和可行性，并进一步通过临床试验验证临床应用的合理性。其实上述问题只是具有代表性的问题，还有很多现象不能一一列举，具体内容可参考审评二部电子刊物《关于小水针、粉针剂、大输液之间相互转变的药品注册相关问题》。建议申报单位对此类问题认真思考，举一反三，避免类似的问题重复发生。
2．规格改变
药品的规格及用法用量是依据所进行的临床研究确定的，其规格和用法用量在上市前应经过了充分论证，故一般来说，在一个新研制的药品上市时其规格应是较方便临床应用，并能满足临床需要的药品的规格。大小针互改过程中，原则上规格应同市场上已经存在的同品种规格一致。如增加新的规格，应充分说明此规格安全有效的药理毒理及临床应用的依据，以及方便给药的依据。具体要求，可参考审评四部电子刊物《关于规范增加规格品种审评部间协调会会议纪要》。
也有部分品种涉及到适应症更改以及给药人群增加（如增订儿童用药）的问题，这也违反了大小针互改的基本原则。申办者如提出以上变更，则应提供充分的研究资料，支持变更内容的合理性。
（二）剂型开发的合理性
剂型的选择，除考虑临床应用的需求外，尚在一定程度上依赖于主药的理化性质，例如从稳定性角度考虑，并非所有的小针都适宜改为大输液。有些药物因对光照、空气的稳定性较差，故开发初期考虑制成注射用粉针或小水针，如穿琥宁 。但有些申报单位考虑将以上药物更改为大输液，一则需在处方中增加大量抗氧剂、螯合剂，二则增大了生产中的控制难度，三则最终产品的稳定性较差，导致贮存条件比较苛刻，有效期较短。又如对于一些头孢类的抗生素，如药物以固态存在，能保持2年以上，而在溶液状态，即使以低温保存，也存在因聚合反应产生高分子聚合物的可能，而聚合物是主要过敏原之一，故开发其输液是不可行的。
二、药学研究中存在的问题
（一）原料药问题
1. 合法来源：按照国家食品药品监督管理局2003年12月颁布执行的《关于药品注册管理的补充规定》，其中对单独申请药物制剂注册的原料药提出了新的要求，除提交《办法》列明的原料药合法来源证明文件外，使用国产原料药的申请人，还应当提供与该原料药生产企业签订的经公证的供货协议及该原料药的药品批准证明文件复印件；使用进口原料药的申请人，还应当提供与该原料药生产企业或国内合法的销售代理商签订的经公证的供货协议。
2. 质量控制：部分申报品种的原料药质量标准太低，如检验依据仍是地方标准，或者采用口服级的原料药生产静脉给药的制剂。为确保最终产品质量，对此类制剂的开发，请研发者关注所用原料药质量，应符合注射用要求。而且，根据“食品药品放心工程”的总体要求，国家食品药品监管局已制定了提高国家药品标准行动计划，提请研制单位关注原料药质量标准的提高进程，执行最新版质量标准。
（二）处方工艺问题
大小针互改品种的研发思路应遵从制剂研究的一般思路。部分申报单位认为此类品种技术含量较低，故轻视了研究过程，导致处方工艺中存在若干不合理的地方，现将一些常见问题总结如下：
1.原辅料的相容性问题
主药和辅料可能存在相容性的问题，如小针改大输液的过程中，通常选用葡萄糖或氯化钠做为等渗调节物质，但某些含氨基的化合物和葡萄糖在高温条件下可能会发生Maillard反应，即其中的氨基和葡萄糖的醛基发生缩合，而这种缩合物会促使葡萄糖向5－羟甲基糠醛转化，影响到产品的安全性。对如上类似问题，应提供充足的证据说明所选处方工艺的合理性。
2.辅料的生理活性问题
有些小针改大输液开发成甘露醇、山梨醇大输液。由于甘露醇、山梨醇主要经肾脏排泄，不能排壬拇死辔镏驶嵩谏鲂」芫植颗ㄋ跣纬缮秆固荻榷贾吕蚣岸陨鲈嗟乃鸷Φ目赡苄裕淮死辔镏识加欣蜃饔茫纱俳⒛啤⒙取⒓氐扰判梗蚨肽承┮┪锖嫌弥瞥纱笫湟翰磺宄欠窕嵋蚱淅蜃饔枚谋湓幸┪锏奶迥诖还蹋跋斓揭┪锏牧菩Щ虬踩裕室话悴煌萍鍪褂茫咛迥谌菘杉笃浪牟康缱涌铩陡事洞嫉茸魑秆沟鹘诩潦湟褐萍磷ㄌ馓致刍峄嵋榧鸵贰?/FONT>
处方中用到的个别辅料可能为具有生理活性的物质，例如下文中提到的抗氧剂L－半胱氨酸，申报单位需证明此类辅料在处方中的用量下不表现出特定的生理活性。
3.辅料的用量选择问题
结合主药的稳定性，此类制剂更改中可能会用到抗氧剂和螯合剂（例如L－半胱胺酸，亚硫酸氢钠，依地酸二钠等）。为说明处方设计的合理性，申报单位应对抗氧剂和/或螯合剂的选用提供充分的证据，证明在处方中的用量下，既无安全性隐患，又能达到保证产品稳定的效果。
4.生产工艺问题
每个化合物都有自己特定的性质，比如说有的化合物对酸敏感、有的对碱敏感，有的对高温或光照不稳定，那么工艺设计时应对以上性质给予充分考虑并在资料中予以明确的描述。具体而言，可能涉及到生产过程中pH值范围的确定、灭菌条件的选择等等。
（三）质量研究问题
1.质量研究项目的不全面
质量研究中存在的主要问题就是检查项目的不全面。虽然粉针、小水针和大输液都属于注射给药的范畴，但它们在质量研究和质量控制方面并非等同。从药典中的规定即可看出，除注射剂的常规要求外，输液中应严格控制重金属、细菌内毒素（或热原），对于体积超过100ml的输液还应进行不溶性微粒检查。对于粉针剂，除注射剂的常规要求外，尚需关注水分问题，因为水分可能会影响到产品的稳定性。对于产品的质量控制，应结合具体的剂型、处方、工艺进行设置。例如葡萄糖大输液的开发中，就要关注对5-羟甲基糠醛的研究。
质量研究中较常忽视的一个问题就是有关物质的检查。有些药物开发较早，当时批准的原料药及制剂的质量标准中均无有关物质检查项，后续有些申报单位在进行大小针互改后，以此为依据，亦未制定有关物质检查，这是不科学的。鉴于已上市制剂的安全性已在临床使用中得到验证，故建议研制者将自制品与已上市产品的有关物质含量进行详细的对比分析研究，以已上市制剂的有关物质含量为基础，并结合自制产品的生产可行性及稳定性研究结果设置合理的限度。有些用量较少的产品改成大输液后，浓度很低，达到微克/毫升的水平，这就对有关物质检查方法的灵敏度提出了更高的要求，提请申报单位关注，以提高有关物质检查方法的灵敏度。
2.方法学验证资料不完整
审评过程中发现很多申报资料中缺乏方法学研究和验证的资料。审评人员对于方法的可行性和合理性缺少评判的基础，导致此类问题发补率较高，提请申报单位严格按照药典中规定的方法学验证指导原则，翔实提供方法学验证资料，以加强对所建立的检测方法的支持。
（四）稳定性研究
1.考察项目不全面
稳定性研究的目的是通过影响因素试验、加速及长期留样试验确定产品的有效期和包装材料。在稳定性研究中应对产品的物理稳定性、化学稳定性及微生物学稳定性有全面反映，只有通过全面的考察项目，才能切实反映产品质量的变化，有效期的制定和包装材料的选择才有依据。目前申报资料中比较欠缺重视的是微生物学稳定性的考察，为确保产品在有效期内微生物学符合要求，建议研制者在长期留样稳定性研究终点增订无菌及细菌内毒素（或热原）检查。
2.稳定性数据和图谱不清晰
稳定性研究的结果主要是通过具体的数据和图谱予以体现。现申报资料中可能存在如下问题：1.图谱不清晰，导致无法评判。2.图谱中无明确的注示，导致不知是哪项考察的结果。3.数据的总结过于笼统，例如对于有关物质的检查，均以“符合规定”笼统概述，无法评判实际变化趋势。提请申报单位关注以上问题，提高申报资料的质量。
3.考察试验的不全面
高温、高湿、强光影响因素试验、加速试验以及长期留样试验是稳定性研究的常规试验设计。但对于具体药物而言，尚要结合药物的理化性质及临床用法进行相应的稳定性研究。
例如对于某些水溶性差的药物而言，早期开发为冻干粉针剂或者通过加入助溶剂、调节pH等制成小水针。改为大输液后，疾觳吩谠耸浠蚴褂霉讨校露确⑸浠那榭鱿拢柿渴欠窈细瘛⒂形抟┪镂龀觯ㄒ榻腥妊罚ǘ橙冢┦匝椋咛迥谌菘刹渭笃廊康缱涌铩段榷ㄐ钥疾熘械娜妊罚ǘ橙冢┦笛榧蚪椤贰?/FONT>
对于某些在临床应用中需进行稀释后使用的产品，应根据实际的临床用法，考察产品在稀释液中的稳定性，为临床用药提供依据。
三 、安全性研究中存在的问题
注射剂主要的给药方式有静脉推注、静脉滴注、肌肉注射、皮下注射给药等。对于大小针互改品种，一般无需进行急性毒性、长期毒性试验，只需考察研制产品对用药局部（或全身）的毒性，如过敏性、溶血性和局部刺激性，以保证临床用药的安全性。在审评中发现，有些申报单位没有很好理解这部分试验的目的意义，很多需要进行试验的品种未进行安全性试验；而有的单位过于盲目，对不要求的试验也一律进行，如皮下注射给药进行溶血性试验（体外试管法）。关于安全性研究的具体要求请参考审评四部的电子刊物《对已有国家标准注射剂局部给药安全性试验相关问题的思考》，在这里想特别强调的是对于试验结果的分析，若以上试验出现严重的阳性结果，需分析其原因，明确是由药物本身引起的，亦或是与药物所含杂质、处方中的其他成份、pH、渗透压有关，必要时修订处方。
对于某些大小针互改品种，可能是由普通的注射剂改为脂质体或乳剂等特殊剂型，此类制剂的实质变化较大，可能影响到产品的体内行为，故仅按照法规中五类药的要求进行研究是远远不够的。申报单位应结合剂型的具体特点，开展相应的临床前研究工作。
四、 结语
本文就大小针互改品种的申报现状和申报中出现的常见问题进行了分析总结，一则是提醒申报单位结合产品的临床需求审慎选题，二则是引起申报单位对此类品种研发过程的重视，不要简单理解法规要求，而是要从产品“安全有效、质量可控”的整体角度出发，加强研究的系统性和完整性，以科学、严谨的态度对开发的产品进行深入研究。这样既可以保证人民用药的安全有效，也可以保护研发者的自身利益。