关于脂质体研发的一些建议_摩熵医药(原药融云)

审评三部张宁黄钦

脂质体做为一种新的给药体系，可能具有提高药物治疗指数、减少药物的治疗剂量和降低药物毒性的作用，在一些疾病尤其癌症的治疗中显示了一定的优越性。基于此，目前肿瘤药物的脂质体申报数量有一定程度的增加，但根据现有的申报资料总结分析，脂质体的研制中存在一些共性的问题。药审中心特于2004年11月11日召开了两个肿瘤药物脂质体品种的专家咨询会，对脂质体研究中的共性问题进行了讨论。在此，将会议中的一些重点问题总结为如下几个方面，以供申报单位参考。
（一）研究思路
将药物普通制剂改为脂质体制剂，实际是采用了一种新的给药体系，即便是给药途径保持一致，药物的体内行为都可能发生明显改变，故此类产品的研发思路如同一新化合物的研发。应结合产品特点进行全面系统地研究，而不是盲目遵循现行法规中对常规五类药的要求。
（二）药学部分
1. 处方工艺筛选：
尽管早在60年代初，国外就开始了脂质体的研究，但目前真正上市的脂质体并不多，国内现脂质体放大生产的成熟度尚不够。脂质体剂型对制备条件的变化很敏感，为了保证最终顺利过渡到大生产，打好坚实的研究基础是很有必要的。在处方工艺的筛选过程中，筛选指标应全面，需综合考虑包封率、渗漏率、粒径、稳定性（包括产品的稳定性和脂质材料的稳定性）等因素。对于关键的工艺条件和工艺步骤应进行验证，说明工艺的合理性和重现性。对所用的工艺设备应给予明确说明，并对放大生产的可行性进行论证。
2. 质量研究及控制
结合脂质体的制剂学特点，对质量控制中的关键项目粒径、包封率、含量测定中存在的常见问题进行了分析。
(1) 包封率的测定：包封率系指脂质体中包封的药物同脂质体中药物总量的比例，一般采用葡聚糖凝胶、超速离心法、透析法等分离方法进行测定。为保证测定结果的准确，首先需要进行方法学验证。例如，对于葡聚糖凝胶柱测定包封率而言，方法学验证包括洗脱曲线的绘制、包封于脂质体中的药物和游离药物的界定、柱回收率的验证。柱回收率的验证是研究中易忽视的问题，系指柱分离后测得的游离药物及脂质体中药物总和同上柱前所测样品中的药物量的比例，通常需保证柱回收率达到95.0－105.0％，并且应在质量标准中明确规定柱回收率的限度。
（2）含量测定：同样需要强调的是关于方法学验证的问题。目前有些单位将投药量同最终制剂中测定结果的比例做为含量测定的回收率，但此种设计方式未扣除制备中可能的损耗，故结果一般偏低。对于脂质体而言，含量测定方法回收率验证原则同其他普通制剂一致，即将主药和高、中、低三种比例的辅料混合，重点考察在辅料存在的情况下药物是否提取完全，辅料对药物是否有干扰。可以将所用辅料直接和药物混合，也可将辅料制成空白脂质体后与药物混合。在测定的过程中，尚需关注所用脂质体破坏溶液能否将脂质体完全破坏，药物是否可以完全释放出来，可采用适当的方法进行观察，含量测定结果也会对此有一定反映。
（3）粒径范围的确定：目前药典中对多室脂质体的粒径范围确定为1－5um，粒径上限的确定主要是从安全性角度考虑。对于脂质体制剂而言，粒径对产品的药效影响很大，涉及到具体品种时，需结合考虑不同粒径对体内行为的影响进行粒径范围的设置。建议根据稳定性考察结果以及多批产品的实际生产结果，设定平均粒径以及粒径分布限度，可通过体外释放度、包封率等参数佐证粒径可能产生的影响。如粒径范围较宽，应验证上下限之间的产品是否生物等效。
另，与会专家尚提出了对脂质体进行体外释放度研究的要求。脂质体做为一种新的给药体系，对其进行释放度的研究，对于评估过程控制是否合理、产品的质量是否符合要求以及制备过程中的微小变化对产品质量的影响具有一定意义，因此建议对脂质体制剂进行体外释放度的研究。
（三）动物组织分布和药代研究
对于脂质体制剂而言，因具有被动靶向作用（易被网状内皮系统RES吞噬），产品的组织分布和药代行为同普通制剂相比，通常会发生改变。故有必要进行普通制剂和脂质体制剂的组织分布以及药代动力学的对比研究，为下一步的安全性研究和临床研究提供信息和设计依据。对于测定结果，应进行统计分析，明确脂质体和普通制剂的组织分布及药代参数是否存在差异，差异是否具有统计学意义。对于取血量较大且为连续取样的产品，为保证测定结果的准确，建议采用大动物（如犬）进行自身交叉设计的药代动力学的研究。因荷瘤小鼠和正常小鼠的组织分布结果可能不同，故对设计为肿瘤靶向作用的脂质体制剂，为验证产品是否具有肿瘤靶向作用，建议采用荷瘤小鼠进行组织分布。
（四）安全性研究
根据以上分析可知，脂质体制剂和普通制剂相比，药代动力学及组织分布通常会发生改变，原有普通制剂的安全性研究结果不能有效反映脂质体制剂的安全性，故应对在研脂质体制剂进行全面地安全性研究，而不仅仅是局部安全性研究。如研制单位可提出确凿的文献依据支持在研产品的安全性，也可接受。例如，自研产品为仿制产品，若能证明自研产品和被仿制产品的药代行为及组织分布行为一致，则被仿制产品的安全性研究数据可做为有利参考。
以上为脂质体研制的一些初步建议，欢迎研制生产单位提出反馈意见。

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