美国FDA批准上市的抗肿瘤药物与终点指标-1

最近几年来，美国FDA正在着手制定关于批准肿瘤药物上市的临床研究评价终点的原则，通过一系列的研讨会和咨询专家，FDA将制定出具体到每个瘤种的评价终点指标，以此作为相关药物批准上市的指导原则。2003年在美国临床肿瘤杂志刊登了由John R. Johnson, Grant Williams和Richard Pazdur共同完成的综述－美国FDA批准上市的抗肿瘤药物与终点指标，该文对美国FDA自1990年至2002年13年来批准上市的抗肿瘤药物临床研究评价终点进行了回顾性分析。本人读后深受启发，特翻译成中文，与大家共享。由于原文篇幅较长，为方变阅读，在此特将其分成四大部分：综述部分（包括摘要、概述）、材料与方法部分、常规批准部分（该部分来自“结果”）、加快批准及讨论（结果、讨论、参考文献），分四篇刊出，以下为译文的第一部分。

美国FDA批准上市的抗肿瘤药物与终点指标-1

作者：John R. Johnson, Grant Williams, and Richard Pazdur
翻译：高晨燕

目的：对美国FDA13年来批准上市的抗肿瘤药物所采用的终点指标进行综述。

材料与方法：美国FDA自1990年1月1日起至2002年11月1日止共批准了71个肿瘤治疗药物上市，此文列举了每一个获准上市药物所依据的终点指标，并就他们之间的相关性进行讨论。

结果：对于抗肿瘤药物的上市注册，FDA采取常规批准（RA：Regular Approval）和加快批准（AA：Accelerated Approval）两种模式。常规批准是基于能够证明药物延长生存期、改善生存质量的终点指标，或者对已经建立的生存期、生存质量的可靠的替代指标有较好的作用；加快审批是基于并非完全可靠但却比较合理的替代终点，来预测可能会延长生存期和提高生存质量。在常规批准的57个药物中，有26个是基于肿瘤缓解（tumor response），而这26个药物中9个药物可减轻肿瘤特异症状。57个药物中共13个药物的批准是基于严格的肿瘤特异性症状的缓解。14项加快审批中，有12个药物是基于肿瘤缓解。

结论：从1990年1月1日到2002年11月1日，在常规审批所获准的上市申请中的68％（57个中的39个）以及加快审批上市的全部14个药品是基于生存期以外的其他终点指标而获准上市的。

一直以来，人们有一种误解，认为FDA以延长生存期作为批准抗肿瘤药物上市的依据。本文对FDA药品评价与研究中心肿瘤药物部自1990年1月1日至2002年11月1日间批准上市的肿瘤治疗药物进行了综述，对每一项申请中使用的终点指标以及选择进行了阐述。

肿瘤治疗药物的常规上市注册要求从充分的、有良好对照的临床研究中得到药物有效性的证据，充分的、良好对照的临床研究需要具备的条件在法规中有明确的规定。该研究应该和对照组之间具有有效的比较，并对药物的疗效有定量的评估。相关的指导原则在上世纪80年代颁布，指导原则中要求药物的疗效应通过生存期、生存质量或至少建立他们的替代指标来证明，药物也应该是安全的，安全性方面的考察依据1938年的联邦食品药品和化妆品法规，1962年该法规修订，增加了有效性的要求。

1992年，Subpart H被增加到新药注册法规中，允许在某些严重或危及生命的疾病中，如果药物表现出超过现有治疗的益处，但被证明的益处尚未达到常规批准的标准时，可以提前批准（加快审批）。比如，加快审批可以基于一个比较合理的（reasonably likely）替代指标来预测临床受益而获准上市（表1），但并未达到常规批准上市的水平。在加快审批上市后，申请人需要完成上市后的研究，以证明使用该药物治疗与临床受益确实相关。如果上市后的研究没能证明临床受益或假如申请人不能证明其正在努力进行这项研究，则依据法规，该药物将会迅速从市场撤销（因而快速审批实际是有条件批准上市－译者注）。加快审批主要用在对于严重或危及生命的疾病，使用可以预测临床受益的比较合理的替代指标的新药申报。如果一个新药，仅仅是在替代指标方面与现有的治疗相似，则不会表现出特别的前景以及优于现有治疗的益处。如果药物已经表现出临床受益，则可以以常规批准的方式获准上市且不需要提供超过现有治疗的益处。

表1. 替代终点指标与获准上市

终点指标状况	举例	获准的类型
已经建立了替代指标	缓解率用于乳腺癌的激素疗法中	常规批准
比较合理的替代指标	缓解率用于难治性实体瘤	加快审批（有条件获准上市）
尚无比较合理的替代指标	肿瘤标记物	不能获准

上世纪80年代初，FDA批准肿瘤药物上市仅依据肿瘤缓解率，在80年代中期，在美国肿瘤药物顾问委员会的建议下，FDA认为肿瘤缓解率不能作为获准上市的唯一标准，肿瘤药物所带来的与部分缓解相关的潜在获益的并非必须超过其毒性，而且在肿瘤缓解率与生存期或临床获益之间的相关性也还没有很好地建立。因此FDA在常规审批中新的观点是要求药物对患者的生存期或相关症状方面有所改善。

在后来的几年中， FDA规定在特定的条件下肿瘤相关的结果应考虑临床受益。1991年，FDA和国立肿瘤研究所考核了可以潜在证明临床获益的终点指标。无病生存期（Disease-free Survival）被提议作为一个在症状上具有较高的复发率的疾病的辅助治疗的有效终点指标。持续一定时期的完全缓解也可以成为临床有效的证据。例如，在急性白血病，完全缓解可能和生存期的改善以及减少感染和输血的临床获益有关。缓解率的评价应考虑缓解的持续时间、药物的毒性以及肿瘤相关症状的缓解。

附件：对FDA关于加快审批的相关法规的介绍（译者附）：

美国FDA在1992年颁布了关于加快审批的相关政策－SUBPART H，规定加快审批适用于申请用于治疗严重的或威胁生命的疾病的新药，针对新药的安全性和有效性已经进行了研究并且获得了超过现有方法的治疗上的好处（例如：对现有治疗反应迟钝或不能耐受的患者的表现了一定的治疗能力、对患者的改善超过现有治疗等）。

获得加快审批一般有两种情况：

1. 依据替代指标或生存期和不可逆的病变以外的其他临床终点的效果而有条件批准上市：
如果药物表现出超过现有治疗的益处，但被证明的益处尚未达到常规批准的标准时可以获得加快批准。此时，药物的临床获益和替代指标之间的相关性或药物临床获益的观察与最终结果的相关性还没有被完全确定。在此情况下，可以提前批准该新药上市，但这个批准是有条件的，FDA会同时要求申请人完成上市后的研究（该上市后研究通常是已经开始的正在进行的研究）以证明使用该药物治疗与临床受益确实相关。如果上市后的研究没能证明临床受益或假如申请人不能证明其正在努力进行这项研究，则依据法规，该药物将会迅速从市场撤销。

2. 出于保证安全的考虑而限制性批准上市：
如果FDA认为一个有效的药物只有在限制使用时才是安全的，则FDA将会批准限制性上市以保证药物的安全使用。比如：限制销售到特定的地方或者销售给受过特殊训练或有经验的医生；按照特殊的医疗程序有条件销售。这种限制应用对于药物所显示的特殊的安全性问题是恰当的。FDA同样会要求进行上市后的研究。如果上市后的研究证明限制使用仍然不能保证安全或申请人没能完成上市后研究，则该新药将被从市场撤销。

美国FDA批准上市的抗肿瘤药物与终点指标-1

最新政策法规资讯

最新其他政策

同部门最新其他政策