2004年10月中旬，世界知名企业管理高层以及亚太地区的药政管理人员聚集北京，就国际多中心临床研究问题进行了研讨，包括临床研究管理法规，注册程序，临床试验实施中的质量控制等各个方面。最后讨论焦点问题集中在上市前临床研究申请（Investigational New Drug Application,IND）获准的时限上：欧美国家目前IND申请获准时限在30-60天，亚洲一些国家比如韩国、新加坡等也纷纷效仿缩短了其时限，而我国则要求必须获得临床批件，时限定为120天。许多与会企业都提出希望中国药品管理法规能缩短IND批准的时间。研究新化合物（New Chemical Entity ,NCE）的IND管理策略同样是我们CDE始终在探究和关注的问题。此次参会，给我们留下了这样的疑问：为什么国外和国内存在这样的差异呢？隐含在时间差异背后的研发、管理和社会差异是什么？完善我国的NCE的IND管理策略，我们应该加强哪些方面的深入研究？
同年10月底，我们受邀走访了法国某制药公司。带着前述疑问，我们与该公司新药研发部门及注册法规事务部门主管人员进行了交流。法方代表重点以该公司2004年开发的四个新药（新化合物）的临床研究为基础，对其组织结构、发展历史、管理模式、新产品研发情况等方面进行了详细介绍，其间就双方关心的新药临床研究、注册管理等方面的问题进行了深入地讨论。另外，法方还安排参观了该公司的生产研究基地，现场了解其临床试验用样品的生产全过程。
经过此次交流，我们对欧洲国家和我国时间差异背后的原因有了更进一步的认识。在此拟对欧洲临床研究现状进行浅析，仅供业内人士参考。
回顾欧洲国家的药政管理历史沿革，我们可以看到，从1965年欧洲经济共同体颁布第一个共同条例（Council Directives 65/65/EEC），到2004年5月1日颁布的临床研究指令（Directive on Clinical Trials，2001/20/EC），经过近半个世纪的发展，欧洲已经形成了比较完备的临床研究管理体系。具体体现在以下几个方面：
1、有一个明确的责任体系
欧洲临床研究有关法规中对临床研究实施中各方的责任有了明确的界定，包括申办者、研究者、伦理委员会、管理当局等等。这些角色在不同的研发阶段进入，界定好各方的责任显然是很重要的。
1）管理当局的责任与义务
对于NCE的IND研究，管理当局有责任也有义务，确保研究用样品的质量，减少受试者的风险；同时又要指导新药正确研究开发，帮助本国的新药早日上市，造福民众。因此欧洲法规中赋予他们一定的强制实施的法律权力，监督临床试验的实施，如试验现场勘察，原始文档调等。对于在临床试验实施和不良反应报告中（包括GCP执行情况、紧急安全措施等）存在的触犯指令任一条款的行为都将给予“违规通知”，以示警告，同时还要通知该产品正在进行临床研究的其它各国，甚至对某些行为定罪。总之，其宗旨在于规范欧洲临床研究，最大程度上保护受试者的健康和利益。
2）伦理委员会的地位和作用
伦理委员会在临床研究中也发挥了重要作用，欧洲2005年新颁布的临床研究指令相对以往法规重要的变更之一，即是临床研究需要同时获得药政管理部门和伦理委员会的批准方可进行研究。关于这点，不同国家地区要求稍有不同：有的国家是平行向两方提交申请，有的则应先获得伦理委员会批件后再向管理部门提出申请。伦理委员会可以否决临床研究，目的也在于保护受试者的权益。有些国家还分别设立了国家的伦理委员会和地方伦理委员会，根据品种要求不同层次管理，例如基因治疗的生物制品就需要国家伦理委员会批准。当然，也有专门机构对伦理委员会进行相应的监督考察，对不合格的伦理委员会予以撤消。当申办者对伦理委员会的决议持有不同意见时，也有申诉的权力，如此又可以合理地制约伦理委员会的工作。
3）申办者的科学态度
申办者作为研究的主体，负责启动、管理和实施临床研究，需要为自己的产品负责。这就决定必须有一个科学的态度来进行研究。这点我们从法国公司介绍的几个产品的临床研究中可见一斑。
该公司目前有30个新化合物处于研发之中，其中有14个正在临床研究阶段。2004年9月21日刚刚获得批准一个治疗骨质疏松的药物，该药通过减少破骨细胞生成，同时促进成骨细胞生成而发挥作用，为该治疗领域一种新的作用机制药物。从92年开始进入临床研究，到2003年提交上市申请，10年间共进行了10项临床试验。而差不多同时间开发的另一个治疗心绞痛的药物，通过抑制心肌细胞去极化而减慢心率，改善心肌缺血。10年间共进行了52项临床研究，研究了多种临床情况下的安全有效性。为什么两个药物的临床研究数量的差异如此之大呢？产品负责人解释说，这是因为抗心绞痛药可能遇到各种临床情况，而骨质疏松药患者人群相对单一，疗效观察指标明确，而且在体内代谢情况独特，因此不必进行太多项临床研究。但在入选病例数上相对较多，比如III期临床是在6000多例患者中进行的。可见，不同的产品其临床研究的内容和数量是依据产品本身的特性、临床需要、开发目的有所侧重的，而不是简单按照法规要求机械照搬病例数的要求。
该公司的董事长讲话中说到，“研究发明是制药企业的关键”，“制药业既是工业，同时又是研究行业”，他们每年要投入销售额的25%用于研发，由此可见其对科研的态度。
药品研发本身就是一个系统的开发过程。一个新药从化学研究，到动物研究，最后进入临床研究，每个阶段是如何考虑，下一步如何决策实施的，都需要研发者有一个系统的思路，结合产品特点来进行，而不是盲目照搬法规。
除上述角色在研究工作中的责任设定外，这之间还有研究者（Pricinpal Investigator,PI），合同协作研究组织（Contract Research Organization,CRO）等等，均有各自明确的责任分工。在此，不一一详述。
2、有一套完备的风险保障措施
欧洲有关国家可以在30-60天内对IND申请做出决定，在于他在IND申请的前后，还配备诸多的保障措施，将临床研究的风险减少到最小。比如：
1）临床前和临床期间各个阶段的咨询与讨论
与FDA相似，欧洲药政管理部门向申办人提供了临床前咨询以及临床期间咨询的“服务”。在申报IND以前，申办人可以提出临床前咨询会的申请，与相关管理当局对临床前研究中存在的问题和将要进行的临床研究中需要注意的问题进行交流讨论；在临床期间他们同样可以在相应的阶段申请咨询会，就临床期间出现的问题进行交流，对下一步的研究开发提出指导意见，这样在临床前和临床后都有一定的保障措施，避免在临床研究中出现不必要的失误；比如前述法国公司的介绍的两个产品在IND申请前和进入III期都有向CPMP咨询，并在CPMP建议下选择了合适的对照药。
可以看出，这些临床前后的咨询机制，有利于申办者、研究者和审评者之间的形成有效交流，与IND的审评工作和谐的发挥着作用，进一步控制了临床研究中内在的的风险。
2）强化临床研究期间不良事件、不良反应的报告体系
这里所指的体系主要是指临床期间的不良反应报告体系。欧洲建立了较为完备的临床试验不良事件、不良反应报告体系，并要求研究者将临床试验中发现的严重不良事件、不良反应报告给地方当局和欧共体任一成员国的药政管理部门，以及所有与临床试验有关的部门，并及时将可疑的严重不良反应输入已建立的欧洲不良反应数据库中（Eudra Vigilance Dtabase），以便管理部门能及时跟踪。另外，申办者还需要每年向管理部门和伦理委员会提交年度报告，将本年度在所有成员国中开展的临床试验中发现的严重不良反应列表报告。这一不良反应监测系统显然有助于管理部门全面掌握盟区内的在研药物的不良事件、不良反应整体情况。
3）医生（研究者）和受试者的培训
欧洲国家的GCP实施程度较高，GCP培育出一个良好的研究环境。比如，制药公司在临床研究开始前，一般都会召集各地的临床研究者集中进行培训，时间持续达3个月之久，以使研究者充分了解试验实施过程和要求，按统一标准进行临床研究；也有很多的相互间交流，不同地方的人员会互相交叉，以互相了解各地的进展情况。
在法国交流期间，我们了解到这样一个观点：欧洲临床研究的困难不在于没有研究者，而在于找不到临床研究的地方，因为患者往往都直接到全科医生处（多在基层医疗机构）就诊，很少到专科医院住院。这可能也就是越来越多的欧洲企业愿意到中国来进行国际多中心临床研究的原因之一。我国的临床专家中不乏治疗学专家，而系统掌握药物临床研发理论和经验的科研人员客观地说尚显不足。很显然，利用参与国际多中心临床研究机会接受培训与交流，对提高国内临床研究水平也是有利的。
3、有一个严格的质量保证体系
质量保证体系突出体现在对临床试验用样品的质量控制和临床试验实施过程中的质量控制上。
1）临床试验用样品（IMPs）的质量控制
临床试验指令中规定：临床试验用样品必须在符合GMP要求的车间生产，必须获得IND许可。例如，我们参观的法国公司内就设有专门生产临床试验用样品的车间，世界各地的临床试验用样品都于此生产，保证了他们临床试验用样品的一致性。同时该车间采用与今后生产上市产品完全同样的流程工艺，生产设备，原辅料等，只是规模相对小于今后上市的规模（一般为后者的1/10），一定程度上保证了临床试验用样品和上市产品的一致性。
欧洲制药公司对产品质量要求是非常严格的，无论原料药的运送，产品的包装，每一个细节都不能放松，甚至是繁琐的。这也许就是他们成本高的原因，但他们决不肯为降低成本而降低对质量要求。参观法国公司时，我们看到了这样一个细节：产品在包装时，每个药盒都将贴上一条形码（另有价格条形码）。经了解，该条形码是每个药盒特有的，它说明该盒药是某一生产日期某一批次的某一盒药，此举显然极大程度地控制了生产样品造假的问题。
欧洲的GMP认证体系同样执行非常严格，制剂生产企业在获得GMP证书后，每年还要接受抽检，进行动态监管。生产企业中的质量控制主管人员必须向地方当局报备案，可见他们对产品质量的控制已经渗透到了各个环节当中。
2）临床试验实施中的质量控制
欧洲制药公司对临床试验的质量同样高度重视，其对临床试验质量的管理是多方面的，分别有专人负责，包括稽查人员临床方案实施情况的稽查，项目负责人对整个试验过程的管理，专人对药物不良反应收集报告，质量控制人员对数据的管理等等。
为了保证以上责任的实施到位，保证试验真正按照GCP要求实施，欧洲临床试验指令中也制定了严格处罚措施。研究者（执业医师）必须保证所提交数据信息的真实性，对于在临床试验实施中违规行为给予罚金甚至判入狱3个月到2年。从交谈中我们得知，曾有一名医生就由于提交虚假数据而被判入狱，并上了黑名单。
4、有成熟的市场经济环境加以调节
不同国家和地区的经济和科技发展水平，对药物的研发能力有直接的影响；不同的社会历史文化习俗，受试者对临床试验的认知程度，试验中的依从性。对以人体为研究对象的临床研究有着相应的伦理学以及社会学影响。
同时市场经济的成熟度也对其具有调节作用。如果某公司产品出现安全性问题，在资本市场将会有直接的反映，比如股票下跌。这也就是前述企业不肯放松对研究过程中每一细节进行严格和科学地控制的原因之一。
再举例来说，我们访问的法国公司每年将销售额的25%投入到研发中，其中也包括资助临床医生对已上市药物继续开展临床研究，探索合理的用药方案，该方面的研发占了不少比例。起初，我们很奇怪，企业居然舍得将这么一大笔资金投入到这种非上市目的的临床研究中。法方介绍，法国赋税制度规定必须缴纳很高的所得税。如果不投入研发，企业的纯收入将会被征收很高的所得税。是这种制度本身引导企业将大量资金投入到研究开发中。另外，这种后期的研发某种程度上就类似产品推广使用，探索更多的以前未经研究的使用方法，从而形成良性循环，也会促使企业进一步投入。
从以上几个方面，我们可以看到，欧洲30-60天的IND获准时限决不是简单地依据当地药品监管当局的时间表来设定的。用并不长的时间，做出所申请药物能否进入人体试验这样的重大决定，在其背后，有一套具体而完备的措施和体系来支撑和维系的。我们不妨作个比喻，把IND临床研究看作一座大桥，而这些保障措施就是一个个桥墩。只有每个桥墩都建坚实了，才可能保证大桥的稳固。完善我国对NCE的IND管理策略，必须从建好每一个“桥墩”做起。
另外，我们前面谈到的都是针对NCE的IND申请的审批而言。实际上国外也不全是NCE的申请，在我国则更大部分化学药物的临床研究申请是注册分类五、六类的临床研究，这类药品多数不需要进行完整的I期到IV期的临床试验，更多的是进行验证性的临床试验或者说生物等效性研究，产品质量和安全有效性的控制更重要的是依靠前期的CM&C方面。完善这类药物的上市监管策略同样是值得我们进一步深入研究的课题。
（陈晓媛、杨建红）
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