抗癫痫药物临床研究的策略

审评四部八室    赵建中

    摘要：本文讨论了抗癫痫药物临床试验的步骤、试验设计策略、不同阶段和不同类型临床试验的考虑要点，以及不同试验结果所支持的注册申请。
    关键词：癫痫  药物治疗  临床试验
    1.介绍
    世界范围内有超过5000万的成人和儿童罹患有癫痫。两个发病率高峰是儿童和65岁以上的老年人。癫痫在整个人群的流行性评估为4－8/1000。在癫痫发作国际分类中有几种类型，主要是：全身性发作、部分或者局部发作（可以转变为继发性全身发作）以及不典型癫痫。
    药物治疗仍然是主要的治疗方式。抗癫痫药物可能有不同的有效性范围。根据发作类型，大部分抗癫痫药对于部分性发作（有或者没有合并继发性全身发作）是有效的。某些抗癫痫药显示了很宽的有效病谱，包括全身性发作，原发性全身性强直－阵挛发作等。其它的一些药，有效性只限于两种或者仅仅一种发作类型，例如典型失神发作。当在新诊断的病人中进行临床试验时，新药有效疾病谱的知识尤其重要。因为，很多这样的病人其综合征和所有的潜在发作类型在治疗开始时并不完全了解，因此，只有在新药显示了较宽的有效病谱时才可以在试验中纳入这些病人。
由于癫痫病的临床特点和对治疗反应的差异，抗癫痫病新药的临床试验也有一些需要特殊考虑的地方。
    2.人体药效学研究
    没有特殊的人体药效学模型用来研究抗癫痫药物。因而对于有效性，药效学研究提供的证据仍然不清楚。光诱导的脑电图反应也应该考虑。
    对有些参数的药学效应，例如认知、记忆、学习、睡眠、精神功能、反应时间等，应在健康志愿者、普通病人人群和特殊人群（老年人和儿童病人）中分别进行研究。应该进行对镇静/中枢抑制效应已知是敏感的神经心理试验。特别声明，心理刺激效应必需在对照临床试验中证明，这个试验应该是专门为这个目标设计，并使用适当的临床和实验室方法。
    3.药代动力学研究
    新药的药代动力学应该有详尽的描述。吸收、生物利用度、蛋白结合、和消除路线（包括代谢和其中的酶）应明确其特点。这些研究时常与药物相互作用的研究关系紧密。记录文档应该有足够的数据阐述新药血药浓度与有效性、安全性的关系。这是为了建立新药的治疗用量范围，并评估血浆药物浓度或者它的活性代谢产物的微小变化会否带来显著的临床意义。
    4.药物相互作用研究
    体内和体外药代动力学相互作用研究应该遵照相互作用研究指南进行，并在临床实践中密切注意任何与试验药物同时给予的抗癫痫药物之间的相互作用。
    在进行核心临床试验之前，就应该知道新的抗癫痫药与合并使用的抗癫痫药物之间的药代动力学相互作用。在临床试验中希望看到试验药物与同时给予的其它抗癫痫药物之间出现药效学的相互作用。
    与避孕药物的潜在相互作用必需确定。与酒精和CNS活性药物的潜在药效学相互作用应进行研究。
    5.临床试验
    5.1临床试验的设计策略
    5.1.1加药试验
    一个抗癫痫药物最初的评价程序包括确定其减少病人（这些病人尽管已经使用了合适的药物并剂量足够，仍然有发作）发作频率的有效性。
    加药试验应该在以下情况下进行：只有一个或者两个已经并正在使用的治疗药物，它们的剂量尽量保持恒定。潜在的相互作用应该加以考虑包括作用的方向、合并治疗与试验药物间以及已有治疗药物之间的相互作用。如果试验药物抑制了已有治疗药物的代谢，并增加了它的血药浓度，试验药物疗效的最高点将需要合并治疗药物的血药浓度保持在适当的限度。然而，在维持治疗期间保持合并治疗药物绝对不变是不可能的，例如由于增加了不良事件等原因。有效性分析计划应该对此问题有考虑，对伴有和不伴有合并治疗药物剂量调整的病人进行进一步分析。而且，加药试验不可能对一个新化合物的抗癫痫效果进行完整的评价。合并使用的抗癫痫药物与试验药物之间的相互影响在加药试验非常普遍（例如，药代动力学相互作用、药效学相互作用，增加的毒性效应）。因此，区分这种相互作用的变化引起的效应与药物的真实效应是非常困难的。安全性分析也是如此，区分不良事件是试验药物引起的，还是药物间影响了相互的代谢而带来的血浆药物浓度的变化引起的，还是增加的药物毒性引起的，这非常困难。
    因此，一旦新化合物与其它药物合并应用的药效得以确定，评价这个药物单独应用的疗效就非常重要。在加药试验的结果之上，进而进行转换为单药治疗的临床试验，应该鼓励这种设计。
    5.1.2单药治疗试验
    单药治疗试验一般以下述方式进行：
    多药治疗的病人转变为单药治疗：这种试验在那些进行着加药试验的病人中实施，这些病人随后逐渐停用合并治疗药物。这些设计获得很好的临床实践，在这样的临床实践中医生们试图找到安全、耐受的剂量，并保持同等的癫痫发作控制水平。其不足是方法学上的困难，特别是潜在的合并用药停药的效应难以判断。这种设计的有效性评价需要随机和对照试验。
    在新近诊断的病人的单药治疗试验：因为这些病人的大约三分之二能够使用标准治疗很好地控制，所以在实施这些试验之前，必须在加药试验中已经获得该药足够的安全性和有效性数据。
    除了这两种情况，在进行手术前评价的难治性部分性癫痫病人给予单药治疗可能产生一些短期有效性数据（一般不长于2周），这可能与长期临床使用无关。
    5．2．临床试验考虑要点
    5.2.1癫痫综合症和癫痫发作类型的选择
    一般而言，部分性癫痫发作是首要目标，因为这一类型最常见，而且相当一部分控制不好。应该评价所有癫痫发作类型的有效性：单纯部分性发作、复杂部分性发作（精神运动性发作）和继发的全身性发作。
    探索其它癫痫综合征非常重要。在这方面，临床前数据，特别作用机制和实验动物模型的结果，能够帮助建立药物对部分性发作以外的临床状态治疗潜力的假设。这些其它的综合征应该分别进行探索：特发性全身性癫痫、症状性/隐匿性全身性癫痫、包括一些儿童的特殊类型（例如：儿童痉挛症，Lennox-Gastaut综合征、肌阵挛－无张力发作的癫痫等）。评价这些综合征的疗效需要分析药物对于特定条件下每一单个癫痫发作类型有效性的分析，例如痉挛、全身性强直－阵挛发作、典型失神发作、肌阵挛发作、强直或无张力癫痫发作。对于综合征中其它临床方面的损害，例如认知结果，也应该给予评价。
药物对于癫痫综合征的总体抗癫痫疗效，只有在这种有效性在综合征的所有发作类型都显示出来时，才能称作有效。
    5.2.2病人的选择
    临床试验中纳入的人群应该按照“癫痫发作国际分类”标准分类，如有可能，可参照国际癫痫和癫痫综合征分类。
    出于伦理学原因，抗癫痫药物的初次临床试验入选人群应该是那些尽管进行了数次努力用药物方法控制发作（包括单药治疗和多药联合治疗），但是仍然持续癫痫发作的病人。
    对于新诊断的病人，癫痫发作类型－任何时间只要可能也包括综合征－应该详细的说明，并且试验药应该在早期加药试验显示出有效性。
    临床试验中纳入和排除标准应该是人群被清楚的限定并与研究目标一致。使用的诊断标准应该在方案中注明并可以由公司进行调整。而且，记录癫痫发作情况的人（病人、亲属、研究者）应清楚地认识所研究的癫痫发作类型。建议进行培训，以增加记录的可信性。
    5．2．3治疗探索研究
    新药开发中这一阶段的目的是证实哪些病人会从这个新抗癫痫药获益，获得有效性、合适治疗剂量范围以及使用方法的原始信息。这些研究对于探索试验药物在多种多样的癫痫和癫痫综合征中的有效病谱也是非常重要的。
    这一阶段在临床开发计划中的探索性的特点允许试验设计的变化。例如随机、安慰剂对照、交叉研究，优化设计，以及难治性癫痫对照研究（就是那些目的是进行手术前评价的病人可以包括在探索性研究中）。
    在探索性研究中，癫痫发作频率的减少和/或时间的减少是主要的有效性标准。癫痫发作形式的变化也应进行观察。要特别注意记录癫痫发作频率的增加。
    5．2．4在加药试验中的治疗确证研究
    核心的加药研究应该有一个随机、盲法、安慰剂对照平行组研究设计。由于更多的抗癫痫药物是批准于加药适应症，比较的试验比较理想。
    有效性终点应该是癫痫发作频率在治疗期与基线之间的变化。
    研究应该包括一个基线期，一个滴定期，和一个维持期。试验药物和合并使用的抗癫痫药物任何的剂量调整都应该进行详细的记录。
基线期
    在这一阶段，进行基线评价。基线癫痫发作频率应该足够高，发作的时长要足够长，以便在治疗期观察发作频率的升高或者降低。应考虑癫痫疾病的自然波动；例如，有些病人基线发作频率显著不同于他们通常的发作频率，这些病人应该排除在外。
    合并使用的抗癫痫治疗应该是适宜的并在进入基线期前保持稳定。如果合并使用的抗癫痫药物在进入试验前停止了服用，应该有足够的清洗期。
滴定期
    在滴定期，试验药物的剂量可能增加到最大耐受剂量或者最大允许剂量。最佳疗效和不能耐受的判断标准应该仔细的、清楚的在研究方案中进行了定义。
    在滴定期的末期，病人应该维持剂量的稳定，也应该确定个体的最佳剂量或者最大允许剂量。
    有必要进行多个剂量组的研究，以便找到最低有效剂量、最佳有效剂量和有效剂量范围。在这些研究中，病人应该滴定到固定剂量组并在后续的整个试验期间维持稳定。
    在这一阶段确定血浆水平可能是有用的，以便建立血浆浓度水平与有效性和不良事件发生情况之间的关系。
维持治疗期
    在维持期，试验药物和合并用抗癫痫药物尽可能保持稳定。维持期应该至少12周以确定疗效是否只是短期的。
    在试验的末期，几个额外的数据很重要：
    －潜在的撤药和/或反弹效应的数据：应该仔细监测撤药的过程，试验药和安慰剂是按照计划逐渐减量，要评价反弹和减药效应。
    －长期数据：持续的或者扩展的加药研究对于评价长期用药的安全性的保持和没有产生耐受性是必要的。认为需要至少进行为期一年的研究。
    －转换为单药治疗的最终数据
    5．2．5单药试验的治疗确证研究
    1）在新诊断病人：单药研究必需是随机、双盲、阳性对照试验，目标是证实在各自的合适用法用量下，试验药物和已知标准治疗之间至少有相似的利益/风险比。
单药试验可以包含最初的剂量滴定期。病人应该滴定到一个稳定的剂量，这可能是一个个体化的最适剂量，最大耐受剂量或者最大允许剂量。在固定剂量之外，还可以选择其它剂量，可能有必要研究更多的剂量组以便找到一个最低有效剂量范围和最佳单药有效剂量。
    主要终点应该是癫痫完全控制的病人的比例。随访期至少要1年，这是为了安全性原因，以及证实在这个人群中癫痫完全控制的病人的比例不低于预期的比率。
血浆浓度监测对于建立血药浓度水平与有效性和不良事件发生频率之间的关系是有用的。
    单药试验中选择有公认疗效的药物为对照药被认为是当前最好的研究设计。这种设计可以达到对抗癫痫药物真正疗效的更好评价，新化合物的安全性评价，以及对大多数癫痫病人观察结果的外推。然而，这些试验可能不能展示各种药物之间控制癫痫的显著差别，而这又将带来一个争论：疾病控制率可能与自然病史相关，而不是与服用药物的疗效相关。围绕这个问题，近来有很多创新性的设计出现在科技文献中。他们的使用还有待申请者的证明。
    2）在慢性癫痫病人转变为单药治疗：试验应该是随机、对照的，观察周期至少6个月。对照药物的选择由申请者证实其合理性。
    5.3试验结果所支持的注册申请
    基于确证性加药试验的阳性结果，可以认可加药的适应症。
    一些加药试验可以设计为转变为单药治疗的试验。转换为单药治疗数据的可用性，或者这些数据的缺失，都应在SPC中注明。
    当试验药物的安全性和有效性在新诊断病人中已经证实，可以认可单药治疗的适应症。
    （本文为EMEA《抗癫痫药物临床研究指导原则》节选）