关于甘草酸二铵类产品药学研发工作的几点建议

审评五部审评十室王鹏

摘要：本文根据申报资料中暴露的问题，对甘草酸二铵类产品的质量控制进行了阐述

甘草酸二铵原料药及其制剂是目前消化适应症申报量最大的几个品种之一。甘草酸二铵系从植物中提取得到甘草酸，再经成盐制备而成。本品组成较为复杂，根据目前的研究结果，在甘草酸二铵类产品中除主要成分甘草酸二铵外，尚有大量的相关物质，有的申报品种中总杂质甚至在20%、30%以上。由于这类产品的组成复杂，且其药理毒理作用不明确，因此其药学研究的诸多方面例如结构确证、有关物质研究、含量测定等不能沿用一般化学药的研究思路。但从相关申报资料中可以看出，一些研究者在进行这类品种研发时没有认真考虑其品种的特点，研究工作中存在较多问题，进而导致了这类品种的发补率偏高。为此，我们召开了多次专题审评会议讨论该类品种的特点和一般技术要求。下面我将根据在审评工作中发现的有关甘草酸二铵类产品存在的一些共性的问题，并结合几次专题审评会议的主要精神，以甘草酸二铵原料药为例，对该类产品的药学研发工作提几点建议，供大家参考。
一、结构确证研究
目前的申报资料和相关研究资料显示，甘草酸二铵原料药中含有大量的有关物质，有些杂质的结构与甘草酸二铵非常类似。鉴于本品杂质含量大，且其药理毒理作用尚不明确，为了保证产品质量和安全性，首先应验证研制产品与上市产品组成和结构的一致性，因此其结构确证研究除按照有关指导原则的常规要求进行外，还应重点考虑采用相关技术（如HPLC-MS）对产品所含的主要组分和其它次要组分（可根据HPLC图谱）进行初步的结构研究，并与市售品进行对比。
二、有关物质研究
甘草酸二铵原料药的国家药品标准（WS1- (X-460)-2003Z）中并未收入有关物质检查项，但由于本品组成复杂，为保证产品批间质量的一致性和安全性，应考虑对该类产品的有关物质进行考察，并将有关物质检查订入质量标准中。
考虑到该类产品的组成复杂、杂质较多，有关物质检查宜选用专属性较好的方法，例如分离效果较好、灵敏度高的HPLC法。由于杂质种类多、含量高，采用杂质对照品法控制有关物质更有利于控制产品质量，但是考虑到甘草酸二铵类产品已经上市多年，相应的基础研究薄弱，确定主要杂质的结构、获取其安全性数据有相当难度。因此可考虑按自身对照法测定，根据研究样品中最大杂质、次大杂质以及总杂质的实测数据，并与市售品进行对比，再结合稳定性研究的有关物质检查结果，制订有关物质的合理限度，以基本能够控制产品批间组成的一致性。
三、含量测定
甘草酸二铵原料药国家药品标准（WS1- (X-460)-2003Z）中采用UV法进行含量测定，以烟酰胺为对照品进行计算。通常来讲，UV法的专属性相对稍差，由于甘草酸二铵中的主要杂质结构与甘草酸二铵类似，UV吸收相近，采用UV法实际上不能准确反映产品中甘草酸二铵的实际含量，因此有些申报单位改用专属性更高的HPLC法进行含量测定。
甘草酸二铵含量测定的方法问题是一个有争议的问题。目前认为尽管HPLC法的专属性较好，但对于多数甘草酸二铵类申报品种来说，采用HPLC法进行含量测定的条件尚不成熟。其中最主要的原因是，HPLC法测定含量需要使用对照品，而对照品的纯度对含量测定有明显影响，但是甘草酸二铵所含组分复杂、且结构类似，目前尚难以获得标定准确、可供含量测定用的对照品。一些申报资料也显示，采用HPLC法进行含量测定时，自检报告和省所复核报告的含量测定结果相差较大，有些甚至超过了10%，可能就与对照品的纯度有关。此外，通过UV法控制含量，再结合HPLC法控制有关物质（产品中各组分的基本组成情况），能够基本控制本品的质量。
基于以上两点认识，并考虑到本品的作用机制尚不完全明确，其它各组分的药理、毒理作用尚不清楚，且采用UV法控制含量的产品已上市多年，其疗效和安全性基本能够保证，因此，在建立专属性较好的有关物质检查方法前提下，目前建议甘草酸二铵仍采用国家标准中收载的UV法进行含量测定。在条件成熟的情况下，可以再考虑改用HPLC法等。

以上以甘草酸二铵原料药为例，介绍了该类产品药学研发工作中几点应注意的问题，对于甘草酸二铵的制剂如甘草酸二铵注射液、甘草酸二铵胶囊、注射用甘草酸二铵等来说，也存在同样或类似问题，希望本文能对相关产品的研发工作有所参考。
需要指出的是，以上只是个人对该产品的一些认识，并不代表中心对具体品种处理的技术要求。同时，由于所处的角度不同，大家对该类产品的认识可能也会不一致，欢迎各位同仁尤其是各位研发者提出宝贵意见。

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